[發明專利]一類14-羥基青藤堿衍生物、合成方法及其用途

無效

• 申請號: 200810243932.3
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101628893A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 李玉峰;朱紅軍;錢溢;宋廣亮;王錦堂
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61K31/485;A61P29/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類化合物、制備方法和藥物用途，具體的說是涉及一類14-羥基青藤堿衍生物，該類化合物的化學合成方法，本發明提供的化合物具有抗炎活性。

背景技術

青藤堿(sinomenine)是從防風己科植物清風藤及毛青藤的根莖中提取生物堿。據記載青藤堿具有抗炎、鎮痛、降壓、抗心律失常等生物活性，臨床上主要用于治療類風濕關節炎、心律失常等疾病(王耐勤等.藥學學報，1992，23(2)81；周金黃等主編.中藥藥理與臨床研究進展，第二冊，北京：中國科學技術出版社，1993.)。

20世紀90年代后，我國國內對青藤堿的臨床應用研究得到迅速發展，如青藤堿制成戒毒散劑藥品，能明顯緩解和解除戒斷癥狀，無藥物依賴性和成癮性(CN.1149456)。動物活體試驗表明青藤堿可顯著降低荷瘤小鼠升高的TNF和IL-6細胞因子水平，改善小鼠實驗性癌癥惡變質狀態，對放、化療自愿者給藥25～30天后，病人的食欲得到改善(CN.1679574)。另外青藤堿鹽酸鹽在治療慢性腎小球腎炎(CN.1142946)、免疫性眼科疾病(CN.1686130.)等方面，也具有較好效果。

針對C環的結構改造工作主要有：C環的稠雜環化(CN.1687065)；對C環的羰基的還原、雙鍵的催化氫化等(葉仙蓉等.藥學學報，2004，39，180-183.)；C環羰基的肟化、腙化等手段合成系列青藤堿衍生物，小鼠Morris水迷宮試驗結果表明青藤堿及其衍生物具有明顯的益智作用，能顯著提高受試動物記憶力，并有保護神經的功效(WO?2004048340A1)。

對青藤堿-金屬絡合物的研究表明：青藤堿-銅絡合物具有較高的抗炎和鎮痛作用(龐志功等.西北藥學雜志.1995，10(4)，170-172.)；而青藤堿-鍺絡合物可作為廣譜抗癌藥物(CN.1153171)，毒副作用小，且不降低人體免疫功能。

在H₂O₂損害PC12細胞(rat?pheochromocytoma?line，小鼠交感神經系統的嗜鉻細胞瘤)的試驗中青藤堿、N-去甲基青藤堿均顯示較強的清除自由基的功效，因而是一種治療Alzheimer癥的潛在藥物(秦國偉等.J?Nat.Prod.2005，68，1128-1130.)。

綜上所述，青藤堿是一種具有多種生理活性，具有很高的研究價值的天然產物。類風濕關節炎是危害人類健康的頑癥，青藤堿雖以聯合用藥方式用于治療類風濕關節炎取得一定效果，但其作用強度弱、起效慢、生物利用度低，因此尋找新的具有更高藥效和更好的藥代性質的青藤堿衍生物具有重要的應用意義。

發明內容

本發明的第一個目的是公開一類如結構通式I所示的14-羥基青藤堿衍生物；本發明的第二個目的是公開該類化合物的制備方法；本發明的第三個目的是公開該類化合物作為抗類風濕關節炎的藥物用途。

其中

R₁為H、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、甲基、芐基或4-芐氧基芐基；

R₂為：H、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基；

X為-OH或＝O。

結構通式I

結構通式為I的14-羥基青藤堿衍生物包括下述細類：Ia，Ib和Ic。當I中R₂＝H，X＝＝O時為Ia；當I中X＝＝O時為Ib；當I中X＝-OH時為Ic。

本發明是通過如下技術方案實施的。

制備R₁不為H的Ia、Ib、Ic的化學反應式如下：

II是O-烴基青藤堿或者O-酰基青藤堿；

R1是乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、甲基、芐基或4-芐氧基芐基；

R2是乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。

制備R₁為H的Ia、Ib、Ic的反應式如下：

本發明所涉及的14-羥基青藤堿衍生物是通過以下反應制備的：

1、氧化反應：II(O-烴基青藤堿或O-酰基青藤堿)與一種有機溶劑混和，加入氧化劑，以薄層層析方法跟蹤至反應完全，硅膠柱層析分離得到Ia。

該步驟使用的氧化劑為MnO₂或者是負載于一種載體上的MnO₂；負載的載體是氧化鋁、硅膠、硅藻土、活性炭中的任意一種；該步驟使用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、中的任意一種；反應的投料比是II∶MnO₂∶溶劑＝1∶2～20∶3～50(mol)；適宜的反應溫度為-10～150℃。