[發(fā)明專利]高光穩(wěn)定性痂囊腔菌素二氧化硅納米粒的制備方法及其在制備靜脈注射劑中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810243230.5
• 申請(qǐng)日: 2008-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN101502654A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周家宏;周林;魏少華;馮玉英;董超;沈健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/04
• 分類號(hào): A61K47/04;A61K9/14;A61K31/122;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所
• 代理人: 栗仲平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有光動(dòng)力活性的光敏劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有高光穩(wěn)定 性的痂囊腔菌素二氧化硅納米粒的制備方法以及這種高光穩(wěn)定性痂囊腔菌 素二氧化硅納米粒在制備光動(dòng)力藥物靜脈注射劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

與傳統(tǒng)的腫瘤治療技術(shù)相比，光動(dòng)力療法(photodynamic?therapy，簡(jiǎn)稱 PDT)作為一種新型腫瘤臨床療法，具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞、對(duì)健康組織 損傷小、毒副作用低、治療后并發(fā)癥少、以及經(jīng)濟(jì)方便等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，尤其 對(duì)于那些年老體邁或有手術(shù)、放、化療禁忌的病人，以及術(shù)后、放療后復(fù)發(fā) 的病人，因此目前該治療方法被公認(rèn)為是一種非常有前途的腫瘤治療技術(shù)， 成為倍受重視的研究領(lǐng)域。目前，美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、加拿大 和歐洲的其他國(guó)家已經(jīng)開始正式批準(zhǔn)光動(dòng)力療法在臨床治療中的應(yīng)用，如光 動(dòng)力療法治療支氣管癌、肺癌、胃癌及膀胱癌等。但是相對(duì)于療法而言，光 動(dòng)力藥物的發(fā)展嚴(yán)重滯后，目前，只有血卟啉(Photofrin)及亞甲基藍(lán) (Methylene?Blue)等少數(shù)光敏劑已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局(Food?and?Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床腫瘤治療。因此，高效、低毒的光敏 劑一直是人們大力尋求的目標(biāo)。

痂囊腔菌素類化合物中，最早發(fā)現(xiàn)的是癡囊腔菌素A。1957年Weiss 等人首次分離到這一化合物(Arch.Biochem.Biophys，1957，(69)：31)，1969 年在光譜分析基礎(chǔ)上確定了痂囊腔菌素A的結(jié)構(gòu)，緊接其后又發(fā)現(xiàn)痂囊腔菌 素B和C(J.Chem.Soc(C)，1969，1219-122)。另外，陳遠(yuǎn)騰和李聰也從中 國(guó)云南箭竹上的一種寄生真菌-竹紅菌(Hypocrella?bambusae(B.et?Br)Sacc.) 中提取得到痂囊腔菌素A，發(fā)現(xiàn)其具有良好的光敏活性，與目前研究比較廣 泛的苝醌類光敏劑(如竹紅菌素)相比，痂囊腔菌素光敏化產(chǎn)生單線態(tài)氧 (¹O₂)的量子效率更高。因此，痂囊腔菌素是一類極有應(yīng)用前景的光療藥 物。但是痂囊腔菌素光穩(wěn)定性極差，自然光照射都會(huì)引起其明顯的光降解。 這會(huì)限制其在PDT領(lǐng)域中的應(yīng)用，因?yàn)槔硐氲墓饷魟┎粌H要有較強(qiáng)的光敏 殺傷效應(yīng)，還要具有一定的光穩(wěn)定性，這樣在整個(gè)治療過(guò)程中才能始終保持 光敏劑的有效殺傷濃度(中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2001，10(1)：44-47)。另外，較 低的光穩(wěn)定性還會(huì)造成痂囊腔菌素制劑在研發(fā)、生產(chǎn)、運(yùn)輸及使用等環(huán)節(jié)造 成的光降解損失，進(jìn)而增加其保存難度及保存成本。另外，借鑒其他苝醌類 光敏劑的經(jīng)驗(yàn)，天然的痂囊腔菌素均屬于親脂性化合物，在水溶液中溶解度 很低，當(dāng)其被注射人體內(nèi)后，可能會(huì)在血液中發(fā)生自發(fā)聚集，從而形成毛細(xì) 血管栓塞，使其不便于制成藥劑，難以直接給藥。因此，開展痂囊腔菌素臨 床前期的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，解決其光穩(wěn)定性及在血液中的有效傳輸?shù)葐?wèn)題，成 為推動(dòng)痂囊腔菌素在光動(dòng)力療法領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用進(jìn)程的關(guān)鍵。

具有核殼結(jié)構(gòu)的納米二氧化硅是一種新型的藥物載體，特別適合應(yīng)用來(lái) 包裹光動(dòng)力療法領(lǐng)域中的光敏劑，相關(guān)的研究越來(lái)越受到從事藥物載體研究 的工作者關(guān)注(J.Am.Chem.Soc.，2003，125：7860-7865)。納米二氧化硅的核 殼結(jié)構(gòu)可以有效的保護(hù)包裹于其中的光敏劑，大大增強(qiáng)其光穩(wěn)定性。而且這 使得被注射到人體內(nèi)的光敏劑始終只能存在其殼內(nèi)，不會(huì)被釋放出來(lái)，可以 避免所包埋的藥物被釋放，從而達(dá)到在血液中有效傳輸?shù)哪康?Journal?of Materials?Chemistry，2004，14：487-493)。與此同時(shí)，由于該納米二氧化硅核殼 結(jié)構(gòu)的表面上存在許多微孔，其直徑能允許光敏劑產(chǎn)生的各種活性氧物種通 過(guò)擴(kuò)散作用從殼內(nèi)到達(dá)腫瘤組織。總之，由于上述的優(yōu)勢(shì)，目前具有核殼結(jié) 構(gòu)的納米二氧化硅顆粒在光動(dòng)力療法研究領(lǐng)域中已經(jīng)開始得到廣泛的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容