[發(fā)明專利]一種阿撲西林的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810243075.7
• 申請(qǐng)日: 2008-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN101747342A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒巧根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄒巧根
• 主分類號(hào): C07D499/64
• 分類號(hào): C07D499/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿撲西林的合成工藝。

背景技術(shù)

目前，阿撲西林的合成工藝按原料不同主要分為兩種，但是文獻(xiàn)報(bào)道的D-2- 鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保護(hù)基N-羥基琥珀酰胺在三乙胺的環(huán) 境中不能很好的脫去，因此工藝不穩(wěn)定，不能很好的得到最終產(chǎn)物，重復(fù)性比 較差，影響其工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是現(xiàn)有的阿撲西林的合成工藝不穩(wěn)定，重復(fù)性 差，不適合工業(yè)生產(chǎn)的問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

將用特戊酰氯代替N-羥基琥珀酰胺作為D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨 基羰基丙酸的保護(hù)基，整個(gè)工藝包括如下步驟：

1、D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制備：

A.在三頸瓶中加入D-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸鹽酸鹽溶于甲醇中，加入碳 酸鉀中和，5℃以下緩慢加入鄰硝基苯亞磺酰氯，加完自然升溫至室溫?cái)嚢璺? 應(yīng)；

B.薄層跟蹤原料反應(yīng)完全約16小時(shí)，減壓蒸餾回收甲醇，殘留物中加水?dāng)? 拌，過濾，濾液用乙酸乙酯：正己烷洗滌，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，析出黃色固 體，攪拌2.5小時(shí)；

C.過濾，濾餅用水?dāng)嚢柘礈?0分鐘，過濾，30℃減壓干燥，得到黃色固體 D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸；

2、6-[D-2-(D-鄰硝基苯亞磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-對(duì)羥基 苯乙酰胺基]青霉烷酸的制備：

A.將D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解到THF中，加入N- 甲基嗎啉，攪拌備用；

B.于另一反應(yīng)瓶中加入特戊酰氯、THF，降溫至-25℃，然后緩慢滴加A中 混合物，滴畢攪拌30min得混合酸酐；

C.-25℃，加入對(duì)羥基-D-苯基甘氨酸，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，得到混合液；

D.同時(shí)，在另一三頸瓶中加入DMF、三乙胺，然后-15℃加入6-胺基青霉烷 酸，降溫至-25℃；

E.將C中制得的混合液滴加入D的混合體系中，于-25℃反應(yīng)；

F.液相跟蹤反應(yīng)完全約2.5小時(shí)，升溫至-10℃，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH＝3.5，用 四氫呋喃萃取，無水硫酸鎂干燥2小時(shí)；

G.濾除干燥劑，冰水浴下向?yàn)V液里加入二氯甲烷析晶，攪拌1.5小時(shí)，過濾， 濾餅于室溫下減壓干燥得淺黃色固體6-[D-2-(D-鄰硝基苯亞磺酰胺基-3-N-甲氨 基羰基丙酰胺基)-2-對(duì)羥基苯乙酰胺基]青霉烷酸；

3、阿撲西林的制備：

A.在反應(yīng)瓶加入6-[D-2-(D-鄰硝基苯亞磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺 基)-2-對(duì)羥基苯乙酰胺基]青霉烷酸和甲醇混合攪拌，然后加入硫代苯甲酰胺， 攪拌反應(yīng)；

B.薄層跟蹤反應(yīng)完全約3小時(shí)，加入丙酮攪拌3小時(shí)，過濾，室溫減壓干燥 得淡黃固體阿撲西林粗品；

4、阿撲西林的精制

將阿撲西林粗品溶于水中，加入活性炭攪拌1小時(shí)，過濾，濾液加入無水 乙醇析晶，攪拌3小時(shí)，過濾，減壓干燥得白色固體，即阿撲西林。

本發(fā)明收率比較高，產(chǎn)物的含量比較高、有關(guān)物質(zhì)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，有很好 的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

1??D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制備

在反應(yīng)瓶中加入50gD-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸和500ml甲醇，攪拌混懸， 冰水浴冷卻，0-10℃加入78.3g碳酸鉀。于0-5℃緩慢加入79.3g鄰硝基苯亞磺酰 氯，加完后自然升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，薄層跟蹤(展開劑：乙酸乙酯：甲醇＝10： 1)原料反應(yīng)完全約需要16小時(shí)，減壓蒸餾回收甲醇，殘留物中加水300ml攪 拌，過濾，濾液用400ml?x?2的乙酸乙酯：正己烷(1：2)洗滌，水層用2mol/L 的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH＝3，析出黃色固體，攪拌2.5小時(shí)。過濾，濾餅再用水?dāng)嚢? 洗滌30min，過濾，30℃減壓干燥得到黃色固體D-2-鄰硝基苯亞磺酰胺-3-N-甲 氨基羰基丙酸85.4g，收率：83.4％，mp：128—128.6℃，[α]_D²⁵＝+48.0°(c＝1， THF)。