[發(fā)明專利]制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810241014.7
• 申請日: 2008-12-24
• 公開（公告）號: CN101759642A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發(fā)明（設計）人: 李學坤
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61P11/14
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種制取非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥——二甲啡烷原料藥及中間體的制備。

背景技術

咳嗽是一種多發(fā)病和常見病，除季節(jié)性爆發(fā)性和流行性感冒以外，氣管炎，老慢支等疾病都以咳嗽為主要臨床癥狀。我國50歲以上中老年人老慢支發(fā)病率為15％-30％左右。由于環(huán)境污染，每年有40萬新增慢性支氣管炎病人。無論是國內(nèi)還是國外，咳嗽病人都占有龐大的基數(shù)，對效果突出的鎮(zhèn)咳藥永遠有著極大的市場需求。全球非處方藥(OTC)中感冒咳嗽藥所占市場銷售額最大，達21.3％。

咳嗽的發(fā)生機理是當呼吸道粘膜受到刺激后產(chǎn)生的一種神經(jīng)保護性反射。呼吸道粘膜將受到刺激的信號經(jīng)迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和三叉神經(jīng)的感覺纖維傳入延髓咳嗽中樞，又經(jīng)喉下神經(jīng)、膈神經(jīng)及脊神經(jīng)分別將反射沖動傳送到咽肌、聲門、膈肌及其他呼吸肌引起咳嗽動作。生理性咳嗽對呼吸道局部有保護和防御作用，可將呼吸道內(nèi)的異物借反射性咳嗽而排除。當咳嗽頻繁反復的發(fā)生而影響到正常的工作與休息時，咳嗽就變成病理性癥狀。由于咳嗽是一種神經(jīng)性反射，因此目前最有效的咳嗽藥就是中樞神經(jīng)抑制劑或稱中樞神經(jīng)阻斷劑，包括阿片、可待因、嗎啡等，其效果非常顯著。

二甲啡烷是一種非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，可直接抑制延髓咳嗽中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。鎮(zhèn)咳效果約為可待因的兩倍，其結構和作用類似右美沙芬，鎮(zhèn)咳效果略優(yōu)于右美沙芬。優(yōu)點是毒性低，安全性大，治療劑量不抑制呼吸，沒有便秘副作用。治療量不引起呼吸抑制和便秘，適用于各種原因引起的咳嗽。制劑有片劑噴劑等。

本發(fā)明在US3786054基礎上改進，以四氫異喹啉為原料制取二甲啡烷，控制第五步中間體反應溫度和反應時間，反應混合物二甲啡烷含量在75-95％之間。以丙酮為溶劑重結晶，獲得高純度的第五步中間體。加入磷酸成鹽后采用重結晶方法獲得符合藥典的合格產(chǎn)品。

通過檢索，未見有關以重結晶的方法制取高純度的二甲啡烷中間體5及磷酸鹽的相關文獻和專利報道。

發(fā)明內(nèi)容

制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法，本發(fā)明涉及到一種鎮(zhèn)咳藥原料藥二甲啡烷以及相關中間體的制取與提純的新方法。本發(fā)明目的在于避免US3786054第五步中間體(2-(對甲基芐基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)制取時的高真空度蒸餾操作，避免了柱分離個別雜質(zhì)無法除去的缺點。以丙酮等未溶劑，對成環(huán)后的反應混合物重結晶，的方法獲得高純度、高收率的第五步中間體。

本發(fā)明以四氫異喹啉為原料制取二甲啡烷時，第五步中間體(2-(對甲基芐基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)的反應控制溫度120-135℃，反應時間68-100小時，反應混合物二甲啡烷含量在75-95％之間。反應溫度優(yōu)選135℃，反應時間在60-90小時。

本發(fā)明以二甲啡烷制取磷酸鹽時，通過重結晶的方法，獲取高純度的磷酸二甲啡烷。通過重結晶的方法，結晶溶劑優(yōu)選丙酮、以及其它極性在5.4左右的混合溶劑如丙醇甲醇等。

采用重結晶的方法直接獲得高純度的二甲啡烷，溶劑優(yōu)選乙醇、甲醇等

具體實施方式

通過以下實例來對本發(fā)明制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法

做進一步具體說明，但并不僅限于以下實施例。

實施例1

拆分后的酒石酸鹽51.8g，加入28％的氨水至PH＝9，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗三次，旋蒸除溶劑，得白色含水油狀物，加入無水乙醇30mL，70℃蒸至無水流出，的液體30.51g。加入85％的磷酸130Ml，電磁攪拌加熱135-140℃，反應70h，將反應混合液轉入冰水，加入氨水至堿性，用乙醚萃取三次合并水洗減壓脫除溶劑，得黃色到棕黃色油狀物，29.28g，加入丙酮10ml，振蕩得均一液體，放入冰箱結晶(過夜)得淡黃色晶體，取上述晶體做液相色譜，峰面面積百分比99.5％，對固體用丙酮重結晶，得色普峰面積百分比99.98％。

實施例2

拆分后的酒石酸鹽134.52g，加入28％的氨水至PH＝9，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗三次，旋蒸除溶劑，得白色含水油狀物，加入無水乙醇80mL，70℃蒸至無水流出，的液體78.51g。加入85％的磷酸380Ml，電磁攪拌加熱135-140℃，反應70h，將反應混合液轉入冰水，加入氨水至堿性，用乙醚萃取三次合并水洗減壓脫除溶劑，得黃色到棕黃色油狀物，76.28g，加入丙酮30ml，振蕩得均一液體，放入冰箱結晶(過夜)得淡黃色晶體，取上述晶體做液相色譜，峰面面積百分比99.46％，對固體用丙酮重結晶，得色普峰面積百分比99.98％。

實施例3