[發明專利]匹多莫德精氨酸鹽及其制劑

無效

• 申請號: 200810240885.7
• 申請日: 2008-12-26
• 公開（公告）號: CN101768156A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 王翰斌
• 申請（專利權）人: 北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;A61K31/427;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物新技術領域，涉及匹多莫德精氨酸鹽及其注射劑型。該制劑用于治療①反復發作的上下呼吸道感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎)；②耳鼻喉科反復感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎)；③泌尿系統感染；④婦科感染；⑤化療后細胞免疫功能低下的臨床患者；⑥特異性和非特異性免疫缺陷性疾病如癌癥等。用以減少急性發作的次數，縮短病程，減輕發作的程度；還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。

背景技術

人體的免疫系統猶如一支訓練有素的精銳部隊，捍衛著人體的健康。免疫系統對病原體的防御能力即人們通常所說的“免疫力”、“抵抗力”。

人的防御能力包括非特異性免疫和特異性免疫。非特異性免疫是人天生就有的，所以又稱為固有性免疫，包括機體的皮膚、黏膜對病原體的阻擋作用，血液中的吞噬細胞、中性粒細胞對病原體的吞噬作用，以及補體、溶酶菌、備解素、干擾素等對病原體的殺滅作用。特異性免疫是指人體對某種病原體所具有的針對性的抵抗力，這種免疫力因人而異的，一般可通過預防接種、患病或隱性感染而獲得。特異性免疫主要是在人出生后形成的，所以又叫后天免疫。

健全的免疫力是保證機體免受病原體侵襲的重要因素，而實際上，由于這樣或那樣的原因，往往引起人的免疫力低下。

匹多莫德(pidotimod)，是一種全新的化學合成免疫促進劑，其結構類似于二肽。20世紀80年代后期由意大利Poli?industria?chimica?S.P.A化學公司成功合成，并于1993年獲準上市用于臨床。

藥效學研究表明，匹多莫德為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD₄⁺)與抑制性T細胞(CD₈⁺)的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞免疫反應。

動物試驗及臨床試驗均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進可發揮顯著的治療細菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。

匹多莫德通過增強機體的細胞免疫、體液免疫途徑發揮抗細菌、抗病毒、抗真菌作用。臨床應用于防治兒童反復的呼吸道感染、老年人慢性支氣管炎、反復發作的泌尿系感染、惡性腫瘤及化療、放療后的輔助治療，均取得了良好的效果。多中心開放性臨床試驗表明，療效可靠，人體耐受性好，毒副作用小。

匹多莫德，于1996年被收入第31版馬丁藥典。天津金世制藥有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的顆粒劑劑型，并被國家批準為四類新藥。2001年，我國太陽石(唐山)藥業公司已經有匹多莫德片劑(商品名″萬適寧″)生產，可以說匹多莫德的進口產品和國產化產品已經處在同一起跑線上。

本發明是將等摩爾的匹多莫德和精氨酸在一定條件下發生反應生成匹多莫德精氨酸鹽。由于匹多莫德在酸堿和高溫條件下容易破壞，尤其容易發生水解。將匹多莫德制備成匹多莫德精氨酸鹽，這樣既增加了其穩定性，同時也提高了其水溶性。

本發明的匹多莫德精氨酸鹽加上藥學上可接受的各種輔料，可以制備成藥學上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給藥的注射劑。安全性好，穩定性好，pH值更接近人體pH值。

發明內容

本發明的匹多莫德精氨酸鹽的通常制法是將匹多莫德溶于或混懸于水或乙醇中，然后加入等摩爾的精氨酸，在室溫下攪拌至完全溶解后，通過濃縮，凍干及加有機溶劑的方法得到。

本發明還提供了一種匹多莫德精氨酸鹽可以制備成藥學上可接受的各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、注射劑等。尤其適合于制備成肌肉或靜脈給藥的注射劑型，其特征在于它是由匹多莫德精氨酸鹽與水形成的水溶液制得的用于靜脈給藥的輸液劑及可加至5％葡萄糖或0.9％氯化鈉注射液中的注射液、溶媒結晶分裝粉針及冷凍干燥粉針。上述水溶液可以是匹多莫德與精氨酸在水中反應而直接形成的匹多莫德精氨酸鹽水溶液，也可以是在獲得匹多莫德精氨酸鹽后將其溶于水中而形成的水溶液。在由本發明的匹多莫德精氨酸鹽形成的水溶液中在常溫下貯存不析出固體，而且成分依然穩定。

本發明的注射液pH值在5左右，更接近人體pH值。

本發明的優點是：

1、形成的匹多莫德精氨酸鹽在水中的溶解度大并提高了匹多莫德的穩定性。