[發(fā)明專利]一種谷維素組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810240135.X
• 申請(qǐng)日: 2008-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN101480405A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝守祝;焦玉煥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/575
• 分類號(hào): A61K31/575;A61K9/127;A61K47/24;A61P9/00;A61P3/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種谷維素組合物，含有谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域

背景技術(shù)

谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混 合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無味、有特異香味。谷維素主要存在于米糠油及其油 腳中。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為70～80％。長期研究發(fā)現(xiàn)谷維素 具有多種生理功能，主要包括：降低血脂、抵抗膽固醇的吸收、降低血清膽固醇、防止脂質(zhì) 氧化和預(yù)防心血管疾病。除此之外，谷維素還可以緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙 狀態(tài)和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。

谷維素難溶于水、易氧化，導(dǎo)致很難做成一種穩(wěn)定的制劑。較低的溶解度和易氧化的特 點(diǎn)不僅導(dǎo)致谷維素實(shí)際應(yīng)用中吸收率低，在生產(chǎn)中質(zhì)量也難以控制。為了解決這些問題，研 究人員進(jìn)行了一定的摸索。中國專利CN123428公開了一種谷維素的植物油溶制劑，提高了 生物利用度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但是由于油溶制劑臨床應(yīng)用時(shí)必須肌肉注射，病人痛 苦感比較強(qiáng)，且易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊。同時(shí)油溶制劑起效緩慢，需要大約一個(gè)月的時(shí)間進(jìn)行持續(xù) 的肌肉注射。中國專利申請(qǐng)2007100156403為了解決采用植物油制劑帶來的易沉淀、不穩(wěn)定 問題，采用油酸乙酯代替植物油做成谷維素的油溶制劑，從而達(dá)到穩(wěn)定、不易產(chǎn)生沉淀的效 果。但是該發(fā)明依舊沒有從本質(zhì)上解決油溶制劑帶來的肌肉注射易導(dǎo)致病人痛苦、肌肉結(jié)塊、 依從性差的弊端。中國專利申請(qǐng)2004100945568公開了谷維素原料與膽固醇、磷脂結(jié)合制備 為脂質(zhì)體的技術(shù)方案，應(yīng)用該發(fā)明技術(shù)方案的制劑克服谷維素口服效果差、生物利用率低的 問題。但是制備脂質(zhì)體是一個(gè)成本很高的工藝流程，生產(chǎn)過程質(zhì)量不易控制，無法獲得質(zhì)量 穩(wěn)定可靠的谷維素脂質(zhì)體。專利CN100386082C公開了谷維素的一種注射制劑，該發(fā)明通過 將谷維素與表面活性劑、助溶劑同時(shí)結(jié)合第二表面活性劑的方法，獲得了一種注射制劑。但 是該方案獲得的注射劑為注射乳劑，必須包括油相，而且制備的乳液粒徑比較難控制、穩(wěn)定 性相對(duì)不佳，在制備時(shí)需乳均機(jī)等設(shè)備，操作較為復(fù)雜、成本高。

在現(xiàn)有的技術(shù)方案中，油溶制劑由于植物油不可能除去，實(shí)際上是一種半固體制劑，室 溫下穩(wěn)定性比較差。實(shí)際上，所有應(yīng)用植物油助溶的解決方案都存在著穩(wěn)定性較差的問題。

盡管對(duì)谷維素制劑的研究取得了一些進(jìn)展，但是綜合上述內(nèi)容，本領(lǐng)域依舊需要一種成 本合理、藥物穩(wěn)定、吸收良好的技術(shù)方案，我們申請(qǐng)的專利成功解決了這些問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明中，“注射劑”是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，其包括但不限于注射液、輸 液、凍干粉針等。

本發(fā)明中，“凍干制劑”是指任何經(jīng)過凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，水 溶液中可以含有非水溶劑。

本發(fā)明中，“藥物組合物”是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實(shí)用性和穩(wěn)定性的組合物 形態(tài)。

本發(fā)明中，“有效治療量”或“治療有效量”是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種 或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時(shí)候針對(duì)所對(duì)應(yīng)病癥，起到了治療效果 的藥物組合物中的谷維素的量。

本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性 喪失或者不可接受的不良副作用。

本發(fā)明提供了一種性質(zhì)穩(wěn)定、水溶性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的谷維素藥物組合物。同時(shí)， 本發(fā)明提供了該組合物的制備方法。

本發(fā)明組合物中不需要加入油性成分，也不形成乳劑，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、 不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問題，也避免了使用植物油等帶來的副作用。本發(fā)明組合物最 終產(chǎn)物不含有油相成分，用藥安全性高。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時(shí) 以上，組合物在使用前不需要采用有機(jī)溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理 鹽水即可使用，簡化了操作。同時(shí)本發(fā)明公開的凍干制劑最大限度地減少了或者避免了吐溫 的使用，防止了潛在的溶血問題。相對(duì)于現(xiàn)有的解決方案，本發(fā)明輔料用量減少，降低了藥 物的副作用，解決了病人藥物順應(yīng)性差的問題。本發(fā)明藥物組合物不僅有效改善其溶解性， 且磷脂基團(tuán)與細(xì)胞膜存在高度親和性，可以有效延長藥效作用時(shí)間，提高生物利用度。本發(fā) 明組合物長期穩(wěn)定，便于貯藏運(yùn)輸，能防止在注射液時(shí)的氧化水解，提高了生物利用度和治 療指數(shù)。本發(fā)明組合物制備方法工藝簡單，采用常規(guī)的工藝設(shè)備即可工業(yè)生產(chǎn)。