[發(fā)明專(zhuān)利]一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810240132.6
• 申請(qǐng)日: 2008-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101480402A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝守祝;焦玉煥
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/575
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/575;A61K47/24;A61P9/00;A61P3/06;A61P15/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種組合物，具體地說(shuō)本發(fā)明公開(kāi)了供注射用的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯組合 物及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類(lèi)為主體的阿魏酸酯和甾醇類(lèi)的阿魏酸酯所組成的一種天然混 合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無(wú)味、有特異香味。谷維素主要存在于毛糠油及其油 腳中。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類(lèi)阿魏酸酯含量約為70～80％。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)谷維素 具有多種生理功能，主要包括：降低血脂、抵抗膽固醇的吸收、降低血清膽固醇、防止脂質(zhì) 氧化和預(yù)防心血管疾病。此外，谷維素還可以緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙狀態(tài) 和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。

研究認(rèn)為谷維素中的主要活性成分是24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯和環(huán)木菠蘿烯醇阿 魏酸酯。已有文獻(xiàn)公開(kāi)了從米糠油或者谷維素中提取環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法。 CN200810114405.2、JP63104948A均公開(kāi)了從谷維素原料中獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的技 術(shù)方案；也可以利用有機(jī)化學(xué)合成環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，Metabolism?of?r-oryzanol?in?rabbit (YAKUGAKU?ZASSHI(日本藥學(xué)雜志)，1980.100(10).1011-1018)公開(kāi)了一種合成環(huán)木菠蘿 烯醇阿魏酸酯和環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的技術(shù)方案。谷維素難溶于水，易氧化，這導(dǎo)致很難 將谷維素做成一種穩(wěn)定的制劑。分離出的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，溶解度和穩(wěn)定性在常規(guī)的 制備方法下穩(wěn)定性和溶解度更差。極低的溶解度和易氧化不僅導(dǎo)致吸收率低，同時(shí)在生產(chǎn)中 質(zhì)量難以控制。現(xiàn)有的技術(shù)中提供了一些解決谷維素溶解度問(wèn)題的技術(shù)方案，例如 CN123428、CN2007100156403、CN2004100945568等公開(kāi)了提高谷維素溶解度的技術(shù)方案， 但這些方案一方面存在著自身的缺陷，比如油溶制劑臨床應(yīng)用時(shí)病人痛苦感比較強(qiáng)、易導(dǎo)致 肌肉結(jié)塊、起效緩慢；脂質(zhì)體成本很高、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量不易控制等。另一方面這些方案也沒(méi) 有涉及到如何解決環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的溶解度問(wèn)題。

因此，現(xiàn)有技術(shù)中仍需要一種制備工藝簡(jiǎn)單、使用方便、治療效果良好、副作用小的環(huán) 木菠蘿烯醇阿魏酸酯制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明中，“注射劑”是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，其包括但不限于注射液、輸 液、凍干粉針等。

本發(fā)明中，“凍干制劑”是指任何經(jīng)過(guò)凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，水 溶液中可以含有非水溶劑。

本發(fā)明中，“藥物組合物”是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實(shí)用性和穩(wěn)定性的組合物 形態(tài)。

本發(fā)明中，“有效治療量”或“治療有效量”是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種 或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時(shí)候針對(duì)所對(duì)應(yīng)病癥，起到了治療效果 的藥物組合物中的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的量。

本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性 喪失或者不可接受的不良副作用。

本發(fā)明中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯不限制來(lái)源，可以是通過(guò)各種方法從米糠油或者谷維 素原料中提取的，也可以是采用化學(xué)方法合成的。

在研究環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯制劑過(guò)程中，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量的 磷脂和膽鹽可以顯著地提高環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的 組合物。而且將磷脂類(lèi)物質(zhì)和膽鹽類(lèi)物質(zhì)混合使用，能夠顯著增加環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯在 水中的溶解度，其效果好于二者單獨(dú)使用。該組合物中不需要加入油相成分，也不形成乳劑， 有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高，操作復(fù)雜的問(wèn)題。所制備的組合物，在 室溫條件下能保持澄清8小時(shí)以上，而且組合物在使用前不需要采用有機(jī)溶媒稀釋?zhuān)苯蛹? 入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡(jiǎn)化了操作。同時(shí)本發(fā)明公開(kāi)的凍干制劑 最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問(wèn)題。相對(duì)于現(xiàn)有的解決方案， 本發(fā)明輔料用量明顯減少，降低了藥物的副作用。