[發(fā)明專利]磷酸哌喹的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810237162.1
• 申請日: 2008-12-19
• 公開（公告）號: CN101440063A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊繼斌;余毅;王建波;張宇生
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶康樂制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/42
• 分類號: C07D215/42
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 趙榮之

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種原料藥的制備方法，特別涉及一種磷酸哌喹的制備方法。

背景技術(shù)

當(dāng)今，瘧疾仍與艾滋病和結(jié)核病并列為世界三大災(zāi)難性疾病，有90多個(gè)國家和地區(qū)仍處于瘧疾的中、高度流行水平。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，每年全球有瘧疾感染者3～5億人次，死亡人數(shù)超過100萬，且多為五歲以下的兒童。為了增強(qiáng)治療效果，減緩抗藥性的發(fā)生，自2001年起，WHO推薦使用“青蒿素綜合療法”(Artemesinin-based?Combination?Therapy，ACT)治療瘧疾。磷酸哌喹屬于合成抗瘧藥，主要應(yīng)用于對氯喹產(chǎn)生抗藥性的瘧疾的治療。近年來，其與青蒿素及其衍生物的聯(lián)合應(yīng)用日益受到重視。由雙氫青蒿素和磷酸哌喹組成的復(fù)方制劑雙氫青蒿素哌喹片，既克服了雙氫青蒿素療程長的不足，又彌補(bǔ)了哌喹起效慢的缺點(diǎn)，具有顯著的協(xié)同增效作用，是治療各種瘧疾，尤其是多重抗藥性惡性瘧的優(yōu)良藥物。

美國專利US3173918中公開了哌喹的三種制備方法，分別為：(1)用4，7-二氯喹啉和1，3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液直接加至堿水中析出哌喹粗品，再通過N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶制得最終產(chǎn)品；(2)用7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和1，3-二溴丙烷在三乙胺和甲基乙基酮存在下縮合反應(yīng)制得哌喹粗品，再通過乙醇重結(jié)晶制得最終產(chǎn)品；(3)用4，7-二氯喹啉和1-[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1基]-3-(1-哌嗪)丙烷在苯酚存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液直接加至堿水中析出哌喹粗品，再通過柱層析分離純化制得最終產(chǎn)品。但上述三種制備方法均存在產(chǎn)品收率低、環(huán)境污染大和生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸哌喹的制備方法，工藝簡單，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，且避免使用毒性試劑，對環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的磷酸哌喹的制備方法，包括以下步驟：

a、以4，7-二氯喹啉為起始原料，與無水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化學(xué)反應(yīng)式如下：

b、將步驟a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得哌喹，化學(xué)反應(yīng)式如下：

c、將步驟b所得哌喹與磷酸成鹽，制得磷酸哌喹，化學(xué)反應(yīng)式如下：

進(jìn)一步，所述步驟a中4，7-二氯喹啉與無水哌嗪的投料摩爾比為1∶8～13；

進(jìn)一步，所述步驟a中使用親水性溶劑為反應(yīng)溶劑，所述親水性溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一種或多種；

進(jìn)一步，所述親水性溶劑為水或丙醇；

進(jìn)一步，所述步驟a中使用不與水混溶的有機(jī)溶劑為產(chǎn)物萃取溶劑，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一種或多種；

進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；

進(jìn)一步，所述步驟b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉與1，3-溴氯丙烷的投料摩爾比為1∶0.5～0.8；

進(jìn)一步，所述步驟b中使用醇類溶劑為反應(yīng)溶劑，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇和丙醇的一種或多種。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開了一種磷酸哌喹的制備方法，以4，7-二氯喹啉為起始原料，經(jīng)縮合、縮合、成鹽共3步反應(yīng)制得磷酸哌喹；第1步縮合反應(yīng)通過控制無水哌嗪的投料摩爾比，選擇合適的反應(yīng)溶劑和產(chǎn)物萃取溶劑制得高質(zhì)量的中間產(chǎn)物，同時(shí)產(chǎn)物收率也得以明顯提高；第2步縮合反應(yīng)采用醇類溶劑作為反應(yīng)溶劑便于后續(xù)精制處理，同時(shí)，由于第1步反應(yīng)已經(jīng)獲得高質(zhì)量的中間產(chǎn)物，第2步反應(yīng)無需采用乙醚、苯等毒性溶劑萃取或柱層析分離純化的方式即可制得高純度的哌喹；第3步成鹽反應(yīng)采用低溫成鹽的方式直接成鹽，大幅度提高了產(chǎn)品的收率，而且產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上；本發(fā)明方法工藝簡單，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品易于純化，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，且避免使用毒性試劑，對環(huán)境污染小，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1、磷酸哌喹的制備

包括以下步驟：

a、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制備