[發明專利]一種工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝

有效

• 申請號: 200810236867.1
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101492482A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 蔡東偉;陳玉龍;文兆峰
• 申請（專利權）人: 美中能特醫藥化學科技（荊州）有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 荊州市亞德專利事務所
• 代理人: 陳德斌

技術領域：

本發明涉及一種已知化合物的合成工藝，特別涉及一種工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝。

背景技術：

鹽酸吉西他濱是已知化合物。其化學名稱為2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷鹽酸鹽，英文名為gemcitabine?hydrochloride。鹽酸吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；在臨床應用時可單獨使用，也可合并其他藥物治療使用。目前生產鹽酸吉西他濱的主要工藝為：

但上述已知的工藝中，由于其中間體雙苯甲?；Ｗo物不穩定，在堿性條件下極易脫保護，影響產品質量及收率，是上述工藝的重要缺陷。

發明內容：

本發明的目的在于，提供一種能合成一種更穩定的羥基保護物中間體，適用于工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝。

本發明是通過如下技術方案來實現上述目的的。

本發明的設計思路是采用2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經加成，開環，環合，再分別用TBDPSC1及苯甲酰氯保護羥基制得中間體。中間體經還原，甲磺?；笈c胞嘧啶縮合后脫保護，成鹽制得鹽酸吉西他濱，其工藝步驟為：

(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧環戊基)-2，2-二氟-3-羥基-丙酸乙酯(1α/β)的制備：以2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，與活化鋅粉及二氟溴乙酸乙酯控溫56～58℃反應，生成1α/β。通過層析純化可得1α。

(2)2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制備：將1α溶于乙腈中，加入三氟乙酸的條件下，保溫反應(60～80℃)可生成2α。

(3)5-硅保護基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制備：將2α溶于乙酸乙酯中，加入具有硅基官能團的保護基(如：TBDPSC1、TBDMSC1、TMSC1等)在吡啶及二甲氨基吡啶存在的條件下反應生成3α。

(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲?；?2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制備：將3α溶于乙酸乙酯中，在吡啶及二甲氨基吡啶存在的條件下，控溫0～5℃之間滴加苯加酰氯，可得4α。

(5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制備：將4α溶于MTBE中，在冰浴條件下滴加紅鋁可得5α/β。

(6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲?；?2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制備：5α/β在二氯甲烷及三乙胺環境中，控溫-10～-5℃滴加甲磺酰氯可得6α/β。

(7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲?；?2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制備：胞嘧啶、六甲基二硅胺烷及硫酸銨加熱反應至清后，減壓濃縮析出固體；向固體加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加熱使固體溶解，加入6α/β，控溫80～85℃反應。

(8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制備：7α/β溶于甲醇中，加入碳酸氫鈉，再加入三氟乙醇(或其它含氟的醇類)，50～65℃保溫反應。

(9)2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷鹽酸鹽(9β)的制備：將8α/β溶于四氫呋喃，加入四丁基氟化氨、醋酸，室溫下攪拌1小時，減壓蒸除溶劑，得油狀物。向油狀物加入1mol/L鹽酸，攪拌0.5小時，加入二氯甲烷提取兩次，水相過濾，濾液減壓濃縮至干，加入異丙醇/水(9∶1)，攪拌析晶，晶體過濾，烘干得9β。

以化學結構式描述發明的生產路線如下：

本發明與現有技術相比的有益效果在于：

該工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝采用2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經加成，開環，環合，再分別用TBDPSC1及苯甲酰氯保護羥基制得中間體。由于采用了TBDPSC1來保護其中的一個羥基，提高了中間體雙苯甲?；姆€定性，有利于產品的分離提純。解決了現有的鹽酸吉西他濱生產工藝中，由于其中間體雙苯甲酰基保護物不穩定，在堿性條件下極易脫保護，影響產品質量及收率的問題。該合成工藝的總收率為17.9％，純度在99.8％以上，產品質量容易保證，特別適用于工業化生產鹽酸吉西他濱。

具體實施方式

該工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝是以2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經過加成，開環，環合，再分別用TBDPSC1及苯甲酰氯保護羥基制得中間體。中間體經還原，甲磺酰化后與胞嘧啶縮合后脫保護，成鹽制得鹽酸吉西他濱。