[發明專利]一種工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝

有效

• 申請號: 200810236867.1
• 申請日: 2008-12-17
• 公開（公告）號: CN101492482A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 蔡東偉;陳玉龍;文兆峰
• 申請（專利權）人: 美中能特醫藥化學科技（荊州）有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 荊州市亞德專利事務所
• 代理人: 陳德斌

1.一種工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝，其特征在于：以2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，經加成，開環，環合，再分別用TBDPSCl及苯甲酰氯保護羥基制得中間體；中間體經還原，甲磺酰化后與胞嘧啶縮合后脫保護，成鹽制得鹽酸吉西他濱；其化學結構描述的工藝路線為：

2.根據權利要求1所述的一種工業化生產鹽酸吉西他濱的合成工藝，其特征在于：

(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧環戊基)-2，2-二氟-3-羥基-丙酸乙酯(1α/β)的制備：

以2，3-氧-異亞戊基-D-甘油醛為原料，THF作溶劑與活化鋅粉及二氟溴乙酸乙酯控溫56～58℃反應得1α/β，經過柱純化可得1α；

(2)2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制備：

將1α溶于乙腈，在三氟乙酸存在條件下，78℃保溫反應4小時，常壓將乙腈蒸出，再加入200甲苯升溫至110℃常壓蒸餾至不出餾，再減壓蒸除溶劑，得油狀物2α；

(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制備：

將2α溶于乙酸乙酯，加入叔丁基二苯基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶，50℃保溫反應6小時，加入石油醚，降溫至0℃，過濾，濾液50℃減壓濃縮至干，得油狀物3α；

(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制備：

將3α溶于乙酸乙酯，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，降溫至0℃，緩慢滴加苯甲酰氯，并控制溫度在0～5℃之間，滴完后升至室溫，2小時后反應結束，加入300ml石油醚，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到油狀物4α；

(5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制備：

將4α溶于MTBE中，控溫0～-5℃滴加紅鋁，反應畢加入三氟乙醇攪拌再加入酒石酸鈉溶液，攪拌、靜置后棄去水層，有機層用飽和食鹽水洗滌，有機層濃縮至干，得油狀物5α/β；

(6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制備：

將5α/β溶于二氯甲烷及三乙胺中，控溫-10～-5℃滴加甲磺酰氯反應，加畢攪拌10分鐘，加入飽和食鹽水洗滌，有機層濃縮至干，得油狀物6α/β；

(7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制備：

將胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和硫酸銨置于反應瓶中，加熱回流至反應液澄清后，繼續保溫反應0.5h，冷卻至100℃以下，減壓蒸除溶劑，析出固體；向固體加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加熱至80℃使固體溶解，反應液中加入6α/β，85℃反應6～12h反應結束后，加入乙酸乙酯稀釋，再降溫至50℃以下，緩慢加入水，攪拌0.5小時，過濾，濾液加水洗兩次，有機相濃縮至干，得黃色油狀物7α/β；

(8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制備：

將7α/β溶于甲醇，再加入碳酸鈉，三氟乙醇，65℃保溫反應3小時，過濾，濾液加乙酸乙酸，水攪拌分層，上層再加水洗兩次，有機相減壓濃縮，得黃色油狀物8α/β；

(9)2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷鹽酸鹽(9β)的制備：

將8α/β溶于四氫呋喃，再加入四丁基氟化氨，醋酸，室溫下攪拌1小時，減壓蒸除溶劑，向油狀物加入1mol/L鹽酸，攪拌0.5小時，加入二氯甲烷提取兩次，水相過濾，濾液減壓濃縮至干，加入異丙醇/水(9∶1)，攪拌析晶，過濾，烘干，得白色固體；白色固體加水，加熱至60℃溶解，緩慢降溫至0℃結晶，晶體過濾，烘干，即得白色晶體9β。