[發明專利]多糖金磁復合微粒載藥體及其制備方法

有效

• 申請號: 200810236540.4
• 申請日: 2008-12-30
• 公開（公告）號: CN101766818A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 崔亞麗;晁旭;彭明麗;陳超;辛小芳;李珂;惠文利
• 申請（專利權）人: 陜西北美基因股份有限公司
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/40;A61K47/02;A61K9/14;A61K45/00;A61K48/00;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 徐平

技術領域

本發明涉及一種金磁復合微粒載藥體及其制備方法，特別涉及一種以金磁 微粒為核心，以天然或人工合成的可生物降解的多糖，如葡聚糖，環糊精及其 衍生物為材料，合成具有更好生物相容性和載藥性的多糖金磁復合微粒載藥體 及其制備方法。

背景技術

磁性藥物微球作為第四代靶向制劑，有利于提高藥物療效，降低毒副作用， 為化療藥物的臨床應用開辟了新途徑。它是將抗腫瘤藥物和磁性物質共同包埋 或吸附于高分子材料，特別是具有生物相容性的生物大分子中制成穩定制劑。 該制劑注入體內后在足夠強的外磁場作用下逐漸集中于腫瘤部位，藥物載體通 過酶的催化或理化條件如pH，滲透壓或溫度的改變而降解，緩慢釋放化療藥物， 使腫瘤部位保持較高的血藥濃度，相應減少了全身其他部位的藥物水平，從而起 到高效、緩釋、低毒的作用。

磁性微球由磁性材料、載體材料兩部分組成。通常應用的磁性物質有：純鐵 粉、羰基鐵、磁鐵礦、鐵鈷合金等，尤以Fe₃O₄磁流體居多，粒度要求越小越好， 一般直徑在10～30nm，另外還應具有非常良好的磁響應性。常用的載體材料包 括白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖、淀粉等天然高分子，以及聚碳酸酯、聚烷基 氰基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸及其共聚物等合成高分子。它們能夠 降低系統毒性并且增加生物相容性，減少內皮細胞的清除作用。另外，這些雙功 能材料一方面可以與磁性粒子通過化學鍵合或物理吸附結合，另一方面也可以 和藥物結合，從而具有一定的藥物緩釋控釋作用。

1996年，德國的Lubbe等首先完成了世界上第一例應用磁性藥物靶向治療的 臨床實驗，在14個晚期實體瘤患者的磁靶向治療中，發現患者對磁靶向藥物的 耐受性很好。2002年美國FeRx公司磁導向載體一阿霉素(MTC-DOX)技術已通過 美國FDA認證，主要用于肝癌(肝細胞癌-HCC)的治療，在2002年11月“分子靶 向和癌癥治療”的年會上，FeRx公司報道了靶向治療肝細胞癌的I/II期臨床試 驗結果，預示了這項新技術在治療肝癌上的巨大潛力。Liang等氨基修飾的超順 磁性氧化鐵納米粒子作為一種新型的生物磁性靶向的載體，研究其在磁靶向性 肝癌治療中的應用。中南大學張陽德教授等以磁性阿霉素白蛋白對移植性肝癌 的治療研究中表明磁性阿霉素白蛋白在外加磁場作用下具有良好的治療效果。 慕蓉進行了載阿霉素磁性殼聚糖微球靶向治療大鼠移植性肝癌的研究，結果顯 示磁性殼聚糖載藥具有良好的靶向療效。有關納米金在生物醫學中的應用也有 很多報道。Priyabrata?Mukherjee等人將納米金和血管內皮細胞生長因子偶聯， 治療慢性淋巴細胞性白血病。研究表明，單獨使用一定劑量的納米金不會引起細 胞大量凋亡；而偶聯血管內皮細胞的納米金可顯著得引起細胞凋亡。這些發現證 實了運用納米金載藥系統治療人類惡性疾病的優點。Giulio等膠體金作為負載腫 瘤抑制因子的載體用于靶向給藥的療效，毒性等研究，表明膠體金對細胞沒有 明顯的傷害，而負載腫瘤抑制因子的膠體金對腫瘤細胞有明顯殺傷作用。姚翠 萍等人將免疫膠體金與牛腸堿性磷酸酯酶特異抗體結合，然后用激光照射后，治 療人類惡性淋巴瘤細胞Karpas299；結果表明，激光照射后，結合金微粒的 Karpas299細胞死亡率達到95％以上，而沒有結合金微粒的KG₁細胞基本上沒有發 生變化。表明金微粒對人體細胞沒有明顯的傷害。Zharov等設計了一套系統， 把40nm的金微粒通過抗體與MDA-MB-231乳腺癌細胞上的抗原結合，然后用激光 照射細胞微粒結合體，可以觀察到在納米簇周圍產生大量的氣泡從而導致腫瘤 細胞的死亡。El-Sayed等利用免疫膠體金對癌癥細胞診斷進行了先行性的研究， 得到一定的反響。以上研究表明，將磁性微粒與納米金結合起來用于肝癌靶向 治療，可以把磁性微粒的磁靶向性和金元素本身具有增強機體非特異性免疫反應 能力結合起來，起到靶向給藥和提高機體免疫力的作用，有著巨大的應用前景。