[發明專利]一種非班太爾的制備方法

有效

• 申請號: 200810235598.7
• 申請日: 2008-12-01
• 公開（公告）號: CN101412689A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發明（設計）人: 朱建民;劉祥宜;邢國平;張建峰
• 申請（專利權）人: 常州亞邦齊暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07C323/44
• 分類號: C07C323/44;C07C319/20
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司
• 代理人: 何 軍

一、技術領域

本發明涉及一種取代苯基胍類化合物的制備方法，具體涉及抗寄生蟲原料藥 非班太爾的制備方法。

二、背景技術

非班太爾，又名苯硫胍，化學名為N-[-[2，3-雙-(甲氧羰基)-胍基]-5-(苯 硫基)-苯基]-2-甲氧基乙酰胺，是一種動物腸胃抗寄生蟲藥物，對馬體內的圓線 蟲、蛔蟲、蟯蟲和馬尖尾線蟲等，綿羊、牛和豬的普通胃腸道線蟲、肺內寄生蟲， 具有良好效果。同時，非班太爾也是一種前體藥物，在動物活體(如牛、馬、羊) 體內經代謝脫去甲氧乙?；鶊F，環合得到廣譜高效安全的抗寄生蟲藥物芬苯達唑 或奧芬達唑。

非班太爾最先由德國拜爾(BAYER?AG)制藥公司研制成功，并在專利 DE3510684進行了報道；其合成工藝如下：

以O-甲基異脲氨基甲酸甲酯和氯甲酸甲酯為原料，縮合得到O-甲基異脲雙 氨基甲酸甲酯，再與2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺縮合得到非班太爾 產品；但是該專利的非班太爾制備工藝使用了氯甲酸甲酯。氯甲酸甲酯具有高毒 性，會直接損害人體的呼吸系統組織，對眼睛具有持久性的刺激，并會灼傷表皮， 使皮膚過敏等。同時，該工藝直接使用2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺 為原料。2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺由2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基) 乙酰苯胺還原制備得到。目前大家采用的生產工藝為采用含硫無機化合物進行還 原，會產生大量的含硫廢水，污染重。盡管有文獻報道可以采用加氫還原技術， 但由于設備要求高，催化劑篩選和中毒等問題，目前僅限于實驗室合成應用。

三、技術內容

為克服上述缺點，本發明的目的在于提供一種生產過程清潔安全、能實現工 業化的非班太爾制備方法。

本發明的技術內容為：一種非班太爾的制備方法，其制備過程如下：

(1)、O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯的制備過程：在惰性氣體保護下，加入 10～20重量％的O-甲基異脲氨基甲酸甲酯的甲苯溶液，加入O-甲基異脲氨基甲 酸甲酯摩爾量的1.0～2.0倍的碳酸二甲酯(DMC)和O-甲基異脲氨基甲酸甲酯 重量的1～10％的碳酸鹽，在20～25℃溫度下攪拌0.5～1小時；攪拌完畢，加熱 至回流，回流反應8～16小時；冷卻至25～30℃，加入碳酸鹽重量的10～20倍 的水，保溫攪拌0.5～1小時；分出甲苯層溶液，經減壓蒸餾蒸出甲苯，控制料 液溫度不超過95℃；蒸餾完畢，冷卻至25～30℃，快速加入O-甲基異脲氨基甲 酸甲酯的甲苯溶液重量的0.4～1倍的C1～C4的烷基醇；加畢，控制在20～30 ℃溫度下攪拌1～2小時，得到O-甲基異脲雙氨基甲酸甲酯產品的C1～C4烷基 醇溶液；

(2)、2-氨基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的制備過程：在惰性氣體保護 下，將2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～ C4烷基醇與2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺的重量比為4:1～10：1；再 加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的1～10％的活性炭和2-硝基 -5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量的1～10％的三氯化鐵，加畢加熱至回流； 回流狀態下，滴加2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺摩爾量1～5倍的濃度 為50～85重量％的水合肼；加畢回流反應，HPLC跟蹤至原料反應完全，過濾掉 活性炭和三氯化鐵，濾液蒸餾回收原加入量的40～80重量％的C1～C4烷基醇溶 劑后，切入惰性氣體，加入2-硝基-5-苯硫基-(2-甲氧基)乙酰苯胺重量的2～8 倍的水，在10～30℃溫度下攪拌1～3小時，過濾，干燥得到2-氨基-5-苯硫基 -(2-甲氧基)乙酰苯胺產品；