[發明專利]西洛多辛的藥用酸加成鹽及其制備方法和藥物應用

無效

• 申請號: 200810235415.1
• 申請日: 2008-12-01
• 公開（公告）號: CN101412690A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發明（設計）人: 巢杰
• 申請（專利權）人: 巢杰
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61K31/4045;A61P13/08;A61P13/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域??本發明屬于制藥技術領域，涉及西洛多辛的可藥用酸的加成鹽化合物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。

背景技術??西洛多辛(Silodosin)是一種取代吲哚啉類化合物，化學名稱為(R)-1-(3-羥丙基)-5-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉，分子結構式如下：

分子式C25H32F3N304，分子量495.53。

美國專利US?5,387,603公開了西洛多辛和其在治療與良性前列腺增生有關的排尿困難的用途。國際公布WO?2004/022538(其在中國專利申請號03824796.8)公開了西洛多辛的結晶制備方法及用于治療排尿困難的口服制劑組合物；中國專利申請號200380106248.6公開了西洛多辛的固體口服劑型藥物，中國專利申請號200580037040.2公開了西洛多辛的制備方法。

西洛多辛是一種強效亞型選擇性α_1A—AR拮抗劑，對尿道的選擇性作用分別比哌唑嗪高12倍，比坦索羅辛高7.5倍。競爭性結合試驗顯示，西洛多辛對α_1A-AR亞型具有高的締合能力(pKi＝10.4)，而對α_1B和α_1D-AR分別為8.1和8.6。另外，西洛多辛對人前列腺的親和力比對含α_1B受體亞型的主動脈樣本的親和力高200倍。西洛多辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮(Ki＝9.45±0.025)，藥效與坦索羅辛相當，而比哌唑嗪更強。西洛多辛與人體前列腺的親和力比其對人腸系膜動脈的親和力高100倍。

西洛多辛作為一種強效的尿道選擇性α_1A—AR拮抗劑，水溶解度較小，在藥用輔料的影響和阻抑下，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中不易于溶出；另一方面，西洛多辛對光不是很穩定，其膠囊劑需加遮光劑；另外西洛多辛的飽和水溶液呈堿性，具有堿性配位體的性質，易于與酸性物質配位形成加成鹽化合物。

發明內容在不改變西洛多辛的化合物藥理性質的前提下，改善西洛多辛的水溶性和穩定性是十分重要和有意義的。

本發明提供西洛多辛的可藥用酸加成鹽化合物，其結構式如下

其中n＝1或2，

A為4-乙酰氨基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己氨磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、2，2-二氯乙酸鹽、重葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽、龍膽酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1，5-二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、2-氧戊二酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate、)過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、癸二酸氫鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽或十一酸鹽。

在一個實施方案中，提供了一種其中西洛多辛和酸的基本為1:1或1:2的化學計量的西洛多辛的酸加成鹽。所述酸可以是一元酸或多元酸；多元酸的實例有二元酸和三元酸。

本發明進一步提供了其中多元酸基本上被單一質子化的由多元酸形成的西洛多辛鹽，優選鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、天門冬氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、蘋果酸鹽，等等。

本發明的另一方面是一種制備結晶形式的本發明鹽的方法，其包括的步驟有：

i)形成一種包含西洛多辛和可藥用酸的溶液，

ii)誘導該鹽結晶，和

iii)回收晶狀西洛多辛鹽。