[發(fā)明專利]一種雜環(huán)取代三氮唑化合物及其合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810233699.0
• 申請(qǐng)日: 2008-12-09
• 公開（公告）號(hào): CN101423514A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王銳;朱稱水;高楊;馬林轉(zhuǎn);段利平;張燦;王超;金誠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南民族大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/06
• 分類號(hào): C07D403/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物及其合成方法，具體涉及雜環(huán)取代三氮唑化合物及其合成方法。

背景技術(shù)

唑類化合物自從六十年代末發(fā)現(xiàn)這類化學(xué)品的殺菌活性以來，在危害植物和人類的病原菌的防治中達(dá)到了新的水平。傳統(tǒng)的咪唑類藥物酮康唑因嚴(yán)重毒副反應(yīng)不再用于深部真菌感染，取而代之的是三氮唑類藥物氟康唑等，這標(biāo)志著咪唑類抗深部真菌感染時(shí)代的結(jié)束，三氮唑類藥物時(shí)代的開始。氮唑類藥物的毒性與它對(duì)真菌及哺乳動(dòng)物的酶系的選擇性有關(guān)，因?yàn)槿蝾愃幬飳?duì)真菌的酶系的選擇性高于咪唑類，而對(duì)哺乳動(dòng)物的酶系的選擇性低于咪唑類，所以三氮唑類藥物的毒性比咪唑類更低。

七十年代，三氮唑類化合物的高效殺菌活性引起高度重視，各大公司先后開發(fā)研究。迄今為止，已開發(fā)了多種殺菌劑。具有對(duì)環(huán)境影響較小、對(duì)病害的選擇性較強(qiáng)、療效較高等優(yōu)點(diǎn)，但缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生抗藥性。近幾年來新研制的三氮唑類殺菌劑的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)以下幾個(gè)特點(diǎn)以多取代的三氮唑?yàn)槟负耍@類化合物在工業(yè)上可用作殺菌劑、除草劑、光穩(wěn)定劑等，還有一些具有抗菌、抗炎、抑制病毒生長(zhǎng)的作用，是許多抗生素，抗體，殺菌劑替換藥劑，抗痙攣藥劑，抗抑郁病藥里的結(jié)構(gòu)支柱，還有人發(fā)現(xiàn)某些該類物質(zhì)具有抗感染艾滋病毒的作用。

含1，2，3-三氮唑的化合物的制備，最初常用的是疊氮基有機(jī)物與取代炔烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來合成，但反應(yīng)溫度高，域選擇性低。現(xiàn)已報(bào)道1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物的制備，大多是烷基、苯基或脂基等取代基衍生物，且要求在無水無氧條件下反應(yīng)，如吳永明等(CN?1583730A[P])所公開的。最近，有人用一價(jià)銅鹽(如CuI、CuCl等)催化疊氮基有機(jī)物與取代炔烴發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)成功合成了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物，然而其溶劑大多使用DMF、DMSO、THF、叔丁醇等與水的混合溶劑，對(duì)環(huán)境污染大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等不足，如K.Barry?Sharpless?etal(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，(14)，2596-2599)所公開的。

本發(fā)明用水做溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，常溫?cái)嚢瑁哌x擇性、高產(chǎn)率合成了雜環(huán)取代-1，2，3-三氮唑化合物，所涉及的是雜環(huán)取代三氮唑新型衍生物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域極具潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了在三氮唑化合物中引入含氮雜環(huán)，改變現(xiàn)有三氮唑化合物僅含烷基、苯基等的不足；本發(fā)明的另一目的是提供上述雜環(huán)1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物的合成方法，該方法條件溫和，區(qū)域選擇性好，產(chǎn)率高，環(huán)境友好。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案為：本發(fā)明提供了一種雜環(huán)1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物，其結(jié)構(gòu)特征的通式為：

其中為含氮雜環(huán)：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物；

Y為：H或F，

n＝1～8；

R代表Ar，Alk，Bn。

本發(fā)明還提供了上述化合物的合成方法，本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

式中含氮雜環(huán)是：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物。

Y為：H或F；

X＝Br，Cl，I；

n＝1～8；

CH≡C-R中R＝Ar，Alk，Bn

PTC為相轉(zhuǎn)移催化劑：TBAB，PEG，TBAI，CTAC

本發(fā)明合成的具體方法為：

取雜環(huán)烷基鹵化物、疊氮化鈉、H₂O加入單口燒瓶中溫和條件下攪拌，再加入端炔烴和CuI，最后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在溫度10～60℃溫度反應(yīng)3～12小時(shí)，所述的雜環(huán)烷基鹵化物、疊氮化鈉、端炔烴、CuI、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比依次為1：1.1～2：1～1.5：0.025～0.06：0.1～0.5。反應(yīng)混合物收集、過濾、洗滌后加入稀氨水和水處理，經(jīng)過濾干燥后，得到固體，產(chǎn)率在79～95％之間。

本發(fā)明己合成的部分典型化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式見表1。

表1?部分典型化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例一：

1.1-(2-氯乙基)吲哚的制備，按文獻(xiàn)Dariusz?Bogdal?and?Knysztof?Jaskot，SYNTHETICCOMMUNICATIONS，2000，30(18)，3341-3352。