[發(fā)明專利]降低血液中尿酸濃度的藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810225510.3
• 申請(qǐng)日: 2008-11-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101390969A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方宏清;戴紅梅;陳惠鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所
• 主分類號(hào): A61K36/74
• 分類號(hào): A61K36/74;A61K36/06;A61K9/50;A61K47/36;A61P19/06;C12N15/31
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 關(guān) 暢;任鳳華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降低血液中尿酸濃度的藥物。

背景技術(shù)

早在1957年Chang就開(kāi)始進(jìn)行酶、細(xì)胞核及其它生物活性材料的微囊化的研究(《人工細(xì)胞，血代品和生物技術(shù)》，2007年，第35卷第545-554頁(yè))。小分子物質(zhì)可以快速通過(guò)囊膜，而大分子(如白細(xì)胞、抗體、消化酶等)不能通過(guò)，所以通過(guò)微囊包裹，生物活性材料可與外界環(huán)境中的大分子隔絕。

1986年，Bourget和Chang發(fā)現(xiàn)氨基酸在腸道內(nèi)進(jìn)行再循環(huán)，通過(guò)降解腸道內(nèi)的氨基酸可以降低血液中相應(yīng)氨基酸的濃度，通過(guò)口服苯丙氨酸氨裂解酶可以治療苯丙酮酸尿癥，開(kāi)創(chuàng)了口服酶法治療先天性代謝障礙疾病的研究領(lǐng)域(《生物化學(xué)和生物物理快報(bào)》1986年，第883卷第432-438頁(yè))。隨后口服微囊包裹的酶來(lái)降低血液中尿素、肌苷、尿酸、酪氨酸等的研究也相繼報(bào)道(《美國(guó)人工內(nèi)臟器官學(xué)會(huì)雜志》2004年，第50卷第253-260頁(yè)；《藥物科學(xué)雜志》2004年，第93卷第831-837頁(yè))。對(duì)于需要長(zhǎng)期服用的病人來(lái)說(shuō)，口服微囊化的酶的成本依然太高。

目前我國(guó)一些大中城市居民的高尿酸血癥的發(fā)病率達(dá)到13％。正常情況下，血尿酸大部分是通過(guò)腎臟排泄的，僅有30％左右是通過(guò)小腸道排泄的，有一部分會(huì)在結(jié)腸處吸收重新進(jìn)入體內(nèi)(《關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病》1965年，第8卷第694-706頁(yè)；《臨床科學(xué)(倫敦)》1994年，第86卷第511-516頁(yè))。血尿酸濃度取決于尿酸產(chǎn)生和分泌之間的平衡，腎結(jié)石和痛風(fēng)病人的體內(nèi)尿酸形成過(guò)多或者存在尿酸清除障礙。通過(guò)口服尿酸氧化酶，降解腸道中的尿酸，就可以促進(jìn)尿酸通過(guò)腸道排泄，從而降低血尿酸。高尿酸血癥是誘發(fā)痛風(fēng)和腎石病的主要因素，且與高血壓、血管病和腎衰的發(fā)病有關(guān)。血液中的尿酸水平與高血壓正相關(guān)，通過(guò)降低尿酸濃度可以使80％的高血壓病人血壓恢復(fù)正常(《高血壓》2003年，第42卷第247-252頁(yè))。高血尿酸濃度會(huì)增加痛風(fēng)的發(fā)病率，絕大多數(shù)痛風(fēng)(約90％)的發(fā)生都是因尿酸排泄不足所致，因此降低血尿酸濃度是治療痛風(fēng)的主要手段。目前治療高尿酸血癥的藥物有三類：1)別嘌呤醇：是黃嘌呤氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷肝臟等器官中尿酸的形成，但某些患者對(duì)別嘌呤醇存在過(guò)敏反應(yīng)，而且效果不佳；2)促尿酸尿藥物：如苯磺唑酮；3)促進(jìn)尿酸分解的藥物：如尿酸氧化酶，使難溶的尿酸轉(zhuǎn)換為易溶的尿囊素。

尿酸氧化酶已用于治療與白血病化療有關(guān)的嚴(yán)重高尿酸血癥和痛風(fēng)，結(jié)果表明尿酸氧化酶比別嘌呤醇作用更快。在痛風(fēng)癥患者方面，輸注尿酸氧化酶可以阻斷急性發(fā)作并減小結(jié)石的體積。雖然微生物來(lái)源的尿酸氧化酶對(duì)在短暫的化療過(guò)程期間治療急性高尿酸血癥有效，但對(duì)于治療復(fù)發(fā)性痛風(fēng)或結(jié)石性痛風(fēng)則存在免疫原性問(wèn)題。異源尿酸氧化酶重復(fù)注射后會(huì)產(chǎn)生高滴度抗體，降低了再次注射的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種降低血液中尿酸濃度的藥物。

本發(fā)明提供的藥物，口服后可降低血液中尿酸的濃度，從而治療高尿酸血癥，它的活性成分為滅活的表達(dá)尿酸氧化酶的微生物；

所述尿酸氧化酶來(lái)源于微生物、動(dòng)物或植物。所述尿酸氧化酶優(yōu)選來(lái)源于黃曲霉(Aspergillus?flavus)，產(chǎn)朊假絲酵母(Candida?utilis)，枯草桿菌(Bacillussp.)，節(jié)桿菌(Arthrobac?terglobiformis)或纖維單胞菌(Cellulomonasflavigena)。所述尿酸氧化酶最優(yōu)選來(lái)源于產(chǎn)朊假絲酵母(Candida?utilis)或黃曲霉(Aspergillus?flavus)。

所述尿酸氧化酶具體可為序列表的序列2或序列表的序列4所示的蛋白質(zhì)。序列2所示的蛋白質(zhì)的編碼基因的編碼區(qū)如序列表的序列1所示。序列4所示的蛋白質(zhì)的編碼基因的編碼區(qū)如序列表的序列3所示。

所述表達(dá)尿酸氧化酶的微生物可為自然存在的表達(dá)尿酸氧化酶的微生物，也可為將所述尿酸氧化酶的編碼基因?qū)胨拗骶玫降墓こ叹Ｒ驗(yàn)楣こ叹谋磉_(dá)量較高，所以優(yōu)選工程菌。

構(gòu)建工程菌時(shí)，所述宿主菌可為大腸桿菌、酵母菌或益生菌等。所述益生菌具體可為雙歧桿菌或乳酸乳球菌。所述尿酸氧化酶基因可以在附加體(即質(zhì)粒)上，也可以整合到微生物染色體基因組上進(jìn)行表達(dá)。尿酸氧化酶基因可置于組成型啟動(dòng)子控制下進(jìn)行組成性表達(dá)，也可以采用誘導(dǎo)型啟動(dòng)子進(jìn)行可控表達(dá)。

所述滅活微生物的方法可采用任何藥審部門(mén)可以接受的方法，如甲醛滅活、鈷60放射源照射滅活等，優(yōu)選甲醛滅活。