[發(fā)明專利]水滑石類去氧氟尿苷緩釋劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810224432.5
• 申請(qǐng)日: 2008-10-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101366722A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慧;盤登科;馬文瑞;段雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京化工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/7072
• 分類號(hào): A61K31/7072;A61K47/02;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京華誼知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉月娥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于水滑石材料技術(shù)領(lǐng)域，特別是提供了一種水滑石類去氧氟尿苷緩釋劑及其制備方法。

背景技術(shù)

常規(guī)用藥或多或少的存在一些缺點(diǎn)，例如半衰期短，選擇性差，從而造成短時(shí)間內(nèi)血藥濃度過(guò)高等副作用。特別是抗癌藥對(duì)胃腸道具有非常大的刺激作用，甚至曾經(jīng)有過(guò)腹瀉致死的報(bào)導(dǎo)(方嘉華，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006年9月第31卷第5期)。針對(duì)這些問(wèn)題，研究者提出了藥物控制釋放技術(shù)的概念。藥物控制釋放技術(shù)是指存在一個(gè)特定的系統(tǒng)，該系統(tǒng)內(nèi)的活性制劑可按預(yù)先設(shè)定的速度或者在預(yù)先設(shè)定的部位釋放到周圍環(huán)境中去，從而在某段時(shí)間內(nèi)，活性物質(zhì)的濃度可以保持在某個(gè)設(shè)定的范圍內(nèi)。

常見(jiàn)的控制釋放體系有膠囊、脂質(zhì)體、微乳和聚合物。它們可以顯著的減少藥物服用次數(shù)，使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象；同時(shí)還可以保護(hù)藥物活性成份，改變藥物物態(tài)，增加其溶解性、流動(dòng)性和感官特性。然而常見(jiàn)的緩控釋體系多是以有機(jī)物為骨架材料，可能會(huì)存在以下問(wèn)題：機(jī)械強(qiáng)度較低，易老化，需增塑劑；熱穩(wěn)定性差，水溶性、流動(dòng)性差；載藥量低；制備過(guò)程中有機(jī)溶劑毒性較大、難以回收等問(wèn)題(高申，現(xiàn)代藥物新劑型新技術(shù)，人民軍醫(yī)出版社，2002年)。

因此，探索新型的藥物緩控釋體系一直是研究的熱點(diǎn)，特別是開(kāi)發(fā)新的藥物載體的研究方面。

去氧氟尿苷，又名氧氟尿，是5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，化學(xué)名：5-Deoxy-5-Fluorouridine，Doxifluridine。中文化學(xué)名：5-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，其活性成分為去氧氟尿苷，簡(jiǎn)稱5dFUR，為白色結(jié)晶粉末、無(wú)嗅，易溶于二甲基甲酰胺，較易溶于水或甲醇，較難溶于乙醇，極難溶于乙醚。融點(diǎn)約為191℃(分解)，分子式為：C9H11FN2O5，分子量為：246.20。該藥由在腫瘤組織顯示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)轉(zhuǎn)換成5FU而起作用，通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，使腫瘤細(xì)胞停滯于S期而阻斷其核酸和DNA的生物合成從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)前有瑞士羅氏公司研制開(kāi)發(fā)商品名為氟鐵龍(furtulon)的去氧氟尿苷出售，有口服和靜脈注射兩種劑型，但應(yīng)用最廣的是口服去氧氟尿苷。其主要臨床應(yīng)用有以下幾個(gè)方面：1.小劑量、單獨(dú)、長(zhǎng)期使用；2.用于對(duì)其他藥物耐藥的腫瘤患者；3.聯(lián)合化療；4.與放療聯(lián)合(王文見(jiàn)等，國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2002年2月第29卷第1期)。它的主要副作用為神經(jīng)和心肌毒性，但迄今臨床上最常見(jiàn)的主要為腹瀉等胃腸道毒性。另外去氧氟尿苷由嘧啶核苷酸磷酸化酶(PyNPase)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，而5-氟尿嘧啶半衰期短(T_1/2<10min)，為細(xì)胞周期特異性藥物，故具有時(shí)間依賴性，延長(zhǎng)藥物的滴注時(shí)間，才能達(dá)到較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)。因此，按常規(guī)方式服用去氧氟尿苷的生物利用度低，而開(kāi)發(fā)出新的去氧氟尿苷緩控釋制劑有著非常明顯的現(xiàn)實(shí)意義。

但是目前尚無(wú)基于水滑石類材料的去氧氟尿苷緩釋劑型的報(bào)道。這種緩釋劑型可以持續(xù)釋放出去氧氟尿苷并在腫瘤部位轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶，既能達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的濃度，又能保持長(zhǎng)效治療，避免了藥物累積對(duì)血液系統(tǒng)產(chǎn)生的毒副作用，保證了去氧氟尿苷的長(zhǎng)期使用，能顯著提高藥物的生物利用度。另一方面，由于水滑石層板的保護(hù)作用，這種緩釋型去氧氟尿苷能夠明顯地減少去氧氟尿苷對(duì)胃腸道的刺激作用。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種水滑石類去氧氟尿苷緩釋劑及其制備方法，具有釋放持效期及釋放速率的水滑石類去氧氟尿苷緩釋劑；以去氧氟尿苷為插層客體，陰離子層狀材料水滑石為主體，通過(guò)焙燒復(fù)原法將去氧氟尿苷組裝到水滑石層間。

本發(fā)明以陰離子層狀材料LDH為主體，去氧氟尿苷為插層客體，采用焙燒復(fù)原法組裝得到超分子結(jié)構(gòu)5dFUR-LDH，經(jīng)過(guò)分析得出產(chǎn)物具有較好的緩釋性能，能顯著提高藥物的生物利用度。另一方面，由于水滑石層板的保護(hù)作用，這種緩釋型去氧氟尿苷能夠明顯地減少去氧氟尿苷對(duì)胃腸道的刺激作用。