[發(fā)明專利]5位-巰基磺酸取代痂囊腔菌素衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810223531.1
• 申請日: 2008-10-06
• 公開（公告）號: CN101712642A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙井泉;張楊;謝杰;顧瑛;陳紅霞;張露勇
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類號: C07C323/22
• 分類號: C07C323/22;C07C319/16;A61K31/185;A61P9/00;A61P7/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種5位-巰基磺酸取代痂囊腔菌素衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

光動力療法已發(fā)展成為針對多種腫瘤和微血管類疾病的新型臨床治療方法，而 光動力藥物是當(dāng)前限制光動力療法廣泛應(yīng)用的瓶頸問題。微血管類疾病，包括鮮紅斑 痣、視網(wǎng)膜黃斑變性等，臨床醫(yī)學(xué)分類都屬于常見病范疇，發(fā)病率均在3-5‰，前者 90％以上發(fā)病于面部，給患者帶來極大的精神痛苦(黃雪蕾等，光動力療法治療微 靜脈畸形的研究進展，口腔醫(yī)學(xué)研究，2007，23，582)；后者被認(rèn)為是老年人致盲 的首要原因(馬清敏等，年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物治療進展，河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2008，29，470)，目前光動力療法是治療這些微血管類疾病的臨床首選療法。

微血管類疾病的光動力藥物需要靜脈注射輸入體內(nèi)、并通過血液循環(huán)系統(tǒng)傳輸 到病灶，因此，為保證藥物在血液中安全傳輸、避免自聚集而栓賽毛細(xì)血管，藥物 必須具有親水性；微血管類疾病的病灶靶體是血管內(nèi)壁細(xì)胞，為了保證對靶體細(xì)胞 的親和性和生物光動力活性，藥物必須同時具有親脂性。因此設(shè)計具有“優(yōu)化”脂水 雙親性的光敏劑衍生物，在水溶性滿足臨床給藥規(guī)范的前提下最大程度地保持親脂 特性，是實現(xiàn)光動力藥物臨床實用化的可行途徑(劉昕，中國科學(xué)院化學(xué)研究所博 士論文，2008，41)。

多年來，光動力療法主要以抗腫瘤為目標(biāo)，因此，光動力藥物也主要以抗腫瘤 功能為主要評價，例如：為了實體腫瘤的治療效率，規(guī)定腫瘤的“光療窗口”在 600-900nm，此波長范圍光的組織穿透深(3-10毫米)，利于實體腫瘤的療效。然而， 微血管類疾病的病灶深度小于1毫米，此時用穿透深度更深的長波長光反而有可能 造成正常組織的傷害！因此，針對疾病特點研發(fā)個性化光動力藥物是光動力醫(yī)療的 新戰(zhàn)略。目前，世界上唯一批準(zhǔn)上市的用于視網(wǎng)膜黃斑變性的光動力藥物苯卟啉衍 生物單元酸(BPD-MA)，通用名維替泊芬(Verteporfin)，其最大光吸收波長為690nm， 其主吸收光的組織有效穿透深度5毫米，目前市場價格為16000元人民幣/10毫克， 此外，卟啉類藥物的一般特點是在體內(nèi)代謝慢，且代謝產(chǎn)物原卟啉仍然有光敏活性， 會使光敏副作用持續(xù)數(shù)天乃至數(shù)月。

痂囊腔菌素A(elsinochrome?A，簡稱EA)和竹紅菌素(包括甲素HA和乙素 HB)同是苝醌類衍生物，EA僅是野生竹紅菌中一種次要成分。最近，云南大學(xué)成 功實現(xiàn)苝醌類光敏色素的人工生物合成(李聰?shù)龋p醌化合物的生物合成方法，專 利號ZL200510010612.X)，其中EA是人工合成的主要成分，并可實現(xiàn)批量生產(chǎn)。 EA單線態(tài)氧量子產(chǎn)率為0.98(Li，C.，etc，Photophysical?and?photosensitive?properties of?Elsinochrome?A，Chin.Sci.Bull，2006，51，1050)，腫瘤細(xì)胞實驗證明EA的光 動力活性是竹紅菌乙素的2～3倍(Liu，L.H.etc，Killing?efect?of?elsinochrome?A?and hypocrellin?B-mediated?photodynamic?therapy?on?ECV304Cells：a?comparative?study， Chin.J.Laser.Med.Surg，2006，15，93)。此外，痂囊腔菌素A可抑制格蘭氏陽性 菌的生長(Zhang，J.etc，Study?on?the?Bacteriostasis?Efect?of?Elsinochrome?A?in?vitro， Lishizhen.Med.Mater.Medica.Res，2006，17，2414)。

痂囊腔菌素A(EA)的吸收光譜與竹紅菌素相近，如圖1所示，主吸收光(460nm) 的組織有效穿透深度不足1毫米，恰好與微血管類疾病的病灶深度相符。微血管類 疾病的靶體是病灶區(qū)的微血管內(nèi)壁細(xì)胞，微血管疾病是異生微血管密集，血運豐富， 靜脈注射給藥后藥物會在病灶區(qū)富集；病灶區(qū)與血流接觸，供氧豐富，對光動力療 法更敏感。因此，光動力療法現(xiàn)已成為臨床治療此類微血管疾病的“最理想”的方法。

微血管類疾病的光動力藥物需要通過血液循環(huán)系統(tǒng)輸送到病灶區(qū)，而痂囊腔菌 素是一類強親脂性有機分子，水溶性極低(微克/毫升)，在血液中會自發(fā)聚集而造 成毛細(xì)血管栓塞！痂囊腔菌素水溶性改造是解決藥物實用化問題的有效手段。