[發明專利]硝基咪唑類藥物納米蒙脫土緩釋劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810219931.5
• 申請日: 2008-12-12
• 公開（公告）號: CN101422426A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: 韋莉萍;路新衛;楊建華
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4164;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所
• 代理人: 胡濟元

技術領域

本發明涉及一種醫用配制品，具體涉及硝基咪唑類藥物的制劑。

背景技術

硝基咪唑類藥物是一類具有殺菌力強、抗菌譜廣、不易產生耐藥性和價格低廉等優點的藥物，在臨床有廣泛的應用。常用的硝基咪唑類藥物主要有甲硝唑、替硝唑、奧硝唑，其中甲硝唑、替硝唑、奧硝唑對厭氧菌和原蟲具有獨特殺滅作用。目前，硝基咪唑類藥物的常用劑型有片劑和注射液，其中片劑的常見副作用為消化道反應，如惡心，嘔吐或腹瀉等；而注射液可引起神經及血液系統反應，如誘發癲癇，減少粒細胞等。

在現有技術中也有將醋酸洗必泰、硝酸咪康唑、苯扎溴銨等抗菌類藥物插入鈉鹽化的納米蒙脫土即Na-蒙脫土中制成緩釋制劑以提高生物利用度的，如本發明人已申請的申請號為200510037525.3和200510036553.3發明專利。上述專利方案所使用的醋酸洗必泰、硝酸咪康唑、苯扎溴銨等藥物在水中可形成陽離子，很容易通過離子交換將蒙脫土層間的陽離子交換出來，并通過陰陽離子間的吸引力插入到蒙脫土片層中。然而硝基咪唑類藥物分子在水溶液中難以形成陽離子，且顯堿性，所以無法采用公知的方法將其插入Na-蒙脫土中制成緩釋制劑來提高生物利用度。

發明內容

本發明要解決的技術問題是將硝基咪唑類藥物制成蒙脫土緩釋劑，以提高抗菌和抗原蟲的效果，并減少毒副作用。

本發明解決上述問題的技術方案是：

一種硝基咪唑類藥物的納米蒙脫土緩釋劑，該緩釋劑是采用溶液插層法在pH1.0～5.0條件下將10～45重量份的硝基咪唑藥物質子化插入到100重量份Na-蒙脫土的片層間制成；其中，所述的硝基咪唑藥物是甲硝唑或替硝唑，所述的Na-蒙脫土是用Na⁺置換原料蒙脫土中的Ca²⁺和Mg²⁺得到。

本發明緩釋劑中，所述硝基咪唑藥物的插入量較佳為20～45份。

本發明緩釋劑是采用溶液插層法在pH1.0～5.0條件下將硝基咪唑藥物插層在蒙脫土的片層中得到，具體步驟如下：

(1)將原料蒙脫土10份在100～300份的飽和NaCl溶液中攪拌，形成穩定的懸浮液，30～40℃下攪拌5～6小時后抽濾，取過濾物用去離子水洗滌，然后在70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒徑為20～30μm；干燥保存。

(2)將Na-蒙脫土和硝基咪唑藥物用Na-蒙脫土質量5～20倍的去離子水懸浮，攪拌形成穩定懸浮液，然后用鹽酸調節懸浮液pH值至1.0～5.0，在60～100℃攪拌2～6小時后過濾，用去離子水洗滌濾物，球磨至粒徑為20～30μm。干燥保存。

上述方法中，步驟(2)所述的懸浮液的pH值最好為1.0。

本發明緩釋劑以蒙脫土作為硝基咪唑類藥物的載體，具有緩釋藥物，同時聯合蒙脫土本身可吸附病原體和毒素的特點，可大大提高體內局部藥物的濃度，從而減少藥物用藥量和種類。

本發明緩釋劑所用的硝基咪唑類藥物雖然分子量不大，結構也相對簡單，但是在水溶液中難以形成陽離子，且在水溶液中呈堿性(pH值為10.4)，按常理是不與蒙脫土片層間的陽離子進行交換的，本發明通過調節反應體系的pH值將硝基咪唑類藥物質子化，使其可與Na-蒙脫土片層間的陽離子交換，從而達到使硝基咪唑類藥物插入蒙脫土層間的目的，且插入效率達20～40％。

為了更好地理解本發明，下面將通過下述實驗對本發明做進一步的闡述。

1、質子化與未質子化對硝基咪唑類藥物插入量的影響

(1)未質子化的甲硝唑插層試驗

A..將原料蒙脫土20g在500mL飽和NaCl溶液中攪拌，形成穩定的懸浮液；懸浮液在35℃下攪拌5小時。抽濾，然后用去離子水洗滌過濾物4次。在70℃下真空干燥至恒重，球磨至粒徑為20～30μm，得到Na-蒙脫土；干燥保存。

B.將上述所得10gNa-蒙脫土與6g甲硝唑混合，加入去離子水200ml，將混合液在60℃下攪拌反應2小時。抽濾，然后用去離子水洗滌過濾物數次，60℃下真空干燥至恒重，球磨至粒徑為20-30μm。干燥保存。

用傅立葉變換紅外光譜儀(IR)進行測試，掃描范圍400-4000cm^-1。結果見附圖1，在3608cm^-1處出現的Al-OH伸縮振動和1030～1050cm^-1范圍內強的Si-O-Si的骨架振動吸收峰，但在1550cm^-1處未出現N＝O伸縮振動，即未出現甲硝唑的紅外光譜特征峰，表明甲硝唑分子沒有插層到蒙脫土層間。