[發明專利]一種免疫抑制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810219663.7
• 申請日: 2008-12-04
• 公開（公告）號: CN101428067A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 王長希;黃民;陳思陽;李嘉麗;覃小玲;劉龍山
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K36/57
• 分類號: A61K36/57;A61P37/06;A61K31/436
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司
• 代理人: 程躍華

【技術領域】

本發明涉及一種中西藥復方制劑(組合物)及其制備方法，特別是一種免疫抑制劑組合物及其制備方法。

【背景技術】

自身免疫相關性疾病和系統性紅斑狼瘡(SLE)、系膜增生性腎小球腎炎、銀屑病、重癥肌無力等與免疫紊亂、存在針對自身組織和器官的免疫攻擊有關；器官移植患者由于體內移植了外源性的器官，存在免疫排斥反應，需終生使用免疫抑制劑。以腎移植為例，目前我國每年施行腎移植手術5000～10000例，累計例數逐年增多，免疫抑制劑需求量也日漸增加。他克莫司(tacrolimus，Tac；FK506)是由日本藤澤制藥公司開發的免疫抑制劑，是大環內脂類化合物，主要用于預防和治療肝、腎移植手術后的移植物排斥反應，其作用顯著強于環孢素A，是目前臨床應用日益廣泛的一線免疫抑制劑。

申請人單位自1991年起就在腎移植患者中主動加用細胞色素P450?3A(CYP3A)抑制劑地爾硫卓作為提高環孢素A(CsA)血藥濃度的手段，迄今為止已應用超過一千例，經觀察可減少環孢素A用量約1/3，未發現顯著的嚴重不良反應。美國的Patton和加拿大的Kothari等亦有相似報道，這是國際器官移植領域公認的經典干預案例。但地爾硫卓相關的肝功能損害、下肢浮腫等不良反應發生率較高，且可引起血壓降低，限制了其適用范圍。

與CsA相比，FK506的免疫抑制強度更令人滿意，且不良反應相對較少。FK506的不良反應有肝、腎功能損害、藥物性糖尿病、感染、腫瘤等，其發生風險可能與累積劑量相關，因此在保證足夠濃度的前提下減少其用量可能有助于降低不良反應的發生風險。FK506主要在胃腸道上段吸收，口服生物利用度約20％，經肝臟細胞色素P450酶系統(CYP450)代謝。誘導CYP3A的藥物如巴比妥類、利福平等可降低FK506的血藥濃度；而CYP3A的抑制劑如地爾硫卓、柚子汁、唑類抗真菌藥等可提高FK506的血藥濃度。如前所述，地爾硫卓的不良反應較多，其他可提高FK506血藥濃度的藥物如唑類抗真菌藥等副作用多而且嚴重，除真菌感染等用藥指征明確的情況外不宜用于器官移植患者。

中藥五味子是木蘭科植物五味子[Schisandra?chinesis(Turcz)baill.]的成熟果實。味酸性溫。入肺、腎經。功效斂肺滋腎，生津斂汗，澀精止瀉。臨床用于久嗽虛喘、津少口渴、體虛多汗、精滑不固、小便頻數、欠瀉不止等癥，近年來其應用有所發展，臨床上常用于神經衰弱、失眠等癥，對肝炎恢復期血清轉氨酶超過正常值而久不恢復者，應用后有降低作用。中藥南五味子為木蘭科植物華中五味子[Schisandra?sphenanthera?Rahd.etWils.]的干燥果實。同樣具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之功效。但未見五味子或南五味子與免疫抑制劑制成復方制劑(藥物組合物)的報道。

【發明內容】

本發明的目的是為了提供一種臨床用量小、毒副作用小、維持他克莫司有效血藥濃度時間長的免疫抑制劑組合物。

本發明還提供這種免疫抑制劑組合物的制備方法。

本發明是這樣實現的。

本發明的免疫抑制劑組合物，由下列重量份的原料藥制成：五味子10～1×10⁷份，他克莫司1份，加工成口服制劑。

他克莫司的分子式：C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O

化學名：[3S-[3R^*[E(1S^*，3S^*，4S^*)]，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基8-(2-丙烯基)-15，19-環氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。