[發(fā)明專利]一種免疫抑制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810219663.7
• 申請日: 2008-12-04
• 公開（公告）號: CN101428067A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王長希;黃民;陳思陽;李嘉麗;覃小玲;劉龍山
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K36/57
• 分類號: A61K36/57;A61P37/06;A61K31/436
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司
• 代理人: 程躍華

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及一種中西藥復(fù)方制劑(組合物)及其制備方法，特別是一種免疫抑制劑組合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】

自身免疫相關(guān)性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系膜增生性腎小球腎炎、銀屑病、重癥肌無力等與免疫紊亂、存在針對自身組織和器官的免疫攻擊有關(guān)；器官移植患者由于體內(nèi)移植了外源性的器官，存在免疫排斥反應(yīng)，需終生使用免疫抑制劑。以腎移植為例，目前我國每年施行腎移植手術(shù)5000～10000例，累計例數(shù)逐年增多，免疫抑制劑需求量也日漸增加。他克莫司(tacrolimus，Tac；FK506)是由日本藤澤制藥公司開發(fā)的免疫抑制劑，是大環(huán)內(nèi)脂類化合物，主要用于預(yù)防和治療肝、腎移植手術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)，其作用顯著強于環(huán)孢素A，是目前臨床應(yīng)用日益廣泛的一線免疫抑制劑。

申請人單位自1991年起就在腎移植患者中主動加用細胞色素P450?3A(CYP3A)抑制劑地爾硫卓作為提高環(huán)孢素A(CsA)血藥濃度的手段，迄今為止已應(yīng)用超過一千例，經(jīng)觀察可減少環(huán)孢素A用量約1/3，未發(fā)現(xiàn)顯著的嚴(yán)重不良反應(yīng)。美國的Patton和加拿大的Kothari等亦有相似報道，這是國際器官移植領(lǐng)域公認(rèn)的經(jīng)典干預(yù)案例。但地爾硫卓相關(guān)的肝功能損害、下肢浮腫等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且可引起血壓降低，限制了其適用范圍。

與CsA相比，F(xiàn)K506的免疫抑制強度更令人滿意，且不良反應(yīng)相對較少。FK506的不良反應(yīng)有肝、腎功能損害、藥物性糖尿病、感染、腫瘤等，其發(fā)生風(fēng)險可能與累積劑量相關(guān)，因此在保證足夠濃度的前提下減少其用量可能有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。FK506主要在胃腸道上段吸收，口服生物利用度約20％，經(jīng)肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP450)代謝。誘導(dǎo)CYP3A的藥物如巴比妥類、利福平等可降低FK506的血藥濃度；而CYP3A的抑制劑如地爾硫卓、柚子汁、唑類抗真菌藥等可提高FK506的血藥濃度。如前所述，地爾硫卓的不良反應(yīng)較多，其他可提高FK506血藥濃度的藥物如唑類抗真菌藥等副作用多而且嚴(yán)重，除真菌感染等用藥指征明確的情況外不宜用于器官移植患者。

中藥五味子是木蘭科植物五味子[Schisandra?chinesis(Turcz)baill.]的成熟果實。味酸性溫。入肺、腎經(jīng)。功效斂肺滋腎，生津斂汗，澀精止瀉。臨床用于久嗽虛喘、津少口渴、體虛多汗、精滑不固、小便頻數(shù)、欠瀉不止等癥，近年來其應(yīng)用有所發(fā)展，臨床上常用于神經(jīng)衰弱、失眠等癥，對肝炎恢復(fù)期血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常值而久不恢復(fù)者，應(yīng)用后有降低作用。中藥南五味子為木蘭科植物華中五味子[Schisandra?sphenanthera?Rahd.etWils.]的干燥果實。同樣具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之功效。但未見五味子或南五味子與免疫抑制劑制成復(fù)方制劑(藥物組合物)的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的是為了提供一種臨床用量小、毒副作用小、維持他克莫司有效血藥濃度時間長的免疫抑制劑組合物。

本發(fā)明還提供這種免疫抑制劑組合物的制備方法。

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。

本發(fā)明的免疫抑制劑組合物，由下列重量份的原料藥制成：五味子10～1×10⁷份，他克莫司1份，加工成口服制劑。

他克莫司的分子式：C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O

化學(xué)名：[3S-[3R^*[E(1S^*，3S^*，4S^*)]，4S^*，5R^*，8S^*，9E，12R^*，14R^*，15S^*，16R^*，18S^*，19S^*，26aR^*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥-3-甲氧環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。