[發明專利]一種制備基本上非結晶形式的替米沙坦的方法

無效

• 申請號: 200810214445.4
• 申請日: 2002-01-16
• 公開（公告）號: CN101352421A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: 托馬斯·弗里德爾;戈特弗里德·謝普基
• 申請（專利權）人: 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/4184;A61P9/12;A61K9/20;A61K31/635;A61K31/54;A61K31/495;A61K31/415;C07D233/64
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

本申請是中國發明申請(發明名稱：含有替米沙坦和利尿劑的雙層 藥片及其制備方法；申請號：02827182.3；申請日：2002年01月16日) 的分案申請。

發明領域

本發明涉及一種雙層藥片制劑，其含有血管緊張素II受體拮抗劑替 米沙坦和利尿劑，如氫氯噻嗪(HCTZ)。本發明還提供了制備所述雙 層藥片劑的方法。

背景技術：

EP-A-502314公開了INN替米沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑，可 開發用于治療高血壓和其它醫學適應癥。

替米沙坦的化學名稱是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2- 基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯-2-羧酸，具有下式結構：

替米沙坦通常以游離酸的形式被制備和供給，其缺點是，在胃腸道 的生理pH范圍值1到7之間的水性系統中溶解性很差。如WO?00/43370 所公開的，結晶態的替米沙坦存在兩種具有不同熔點的多晶型。在熱度 和濕度的影響下，較低熔點的多晶型B不可逆的轉變成高熔點的多晶型 A。

氫氯噻嗪(HCTZ)是一種口服給藥治療水腫和高血壓的噻嗪類利 尿劑。

HCTZ的化學名是6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺 -1，1-二氧化物，結構如下：

發明目的：

替米沙坦和利尿劑如HCTZ的聯合治療有望在治療高血壓中顯示 出協同治療作用。

因此，本發明的一個目的就是提供一種包含替米沙坦和利尿劑如 HCTZ的固定劑量的組合藥物，所述的組合藥物顯示出所需的快速溶解、 立即釋放藥物的特征以及足夠的穩定性。

通常，需要立即釋放的固定劑量的組合藥物被制備成兩種活性成分 和必需的賦形劑的粉末混合物或者復合顆粒(co-granulate)，一般保留相 應的單一藥物制劑的基本成分(basic?formulation)，再簡單的加入第二種 藥物成分。

將替米沙坦和HCTZ組合的這種方法并不可行，因為HCTZ與堿 性化合物如常規替米沙坦制劑中的成分葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺) 是不相容的，并且與從崩解片的溶出相比，HCTZ從溶解片基質中溶出 度降低。

一些有助于克服這種不相容性問題的植物制劑方法已經被研究。一 種典型的方法是在流化床制粒機中用含有水溶性聚合物如羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液，將HCTZ顆粒 包衣，從而減少HCTZ顆粒與替米沙坦制劑在混合和壓縮過程中的表面 接觸面積。然而，這些方法并不能將HCTZ與替米沙坦制劑在壓片過程 中的接觸面積充分降低到能獲得想要的延長保存期的程度。

而且，由于聚合物的凝膠特性，HCTZ從含有包衣的HCTZ的替米 沙坦制劑中的溶出速率更加慢。

另一種方法是分別制備能將其填充到膠囊中的大小和形狀的替米 沙坦和HCTZ的薄膜包衣片劑。通過將劑量分成兩至四個單個的替米沙 坦的小片和分成一或兩個HCTZ的小片，可以使型號為1到0的膠囊填 滿。然而采用這種方法，由于較大的膠囊外殼的延遲效應，相對單個個 體而言，替米沙坦的藥物溶出度降低了。此外，考慮到病人的順應性， 認為零號長膠囊是不安全的。

發明簡述

按照本發明，發現在制備含有替米沙坦和利尿劑的固定劑量組合藥 物中與常規方法有關的上述問題都可以通過雙層藥片來克服，該雙層藥 片包括在溶解片基質中含有基本上非結晶形式存在的替米沙坦的第一 層，以及在崩解片基質中含有利尿劑的第二層。

按照本發明的雙層藥片，能使水溶性差的替米沙坦獲得在很大程度 上不受pH影響的溶出，從而使藥物在生理pH水平易于溶出，并且也 能使利尿劑從快速崩解片基質中立即釋放。同時，雙層藥片結構克服了 由利尿劑如HCTZ和替米沙坦制劑中的堿性成分不相容所導致的穩定 性問題。

另一方面，本發明涉及雙層壓片技術的一種改進，并提供一種生產 雙層藥物片劑的方法，包括步驟：

(i)形成第一片層組合物，通過

a)制備替米沙坦、至少一種堿性試劑和任選的的增溶劑和/或結晶 阻滯劑(retarder)的水溶液；

b)噴霧干燥所述的水溶液，得到噴霧干燥的顆粒；

c)混合所述的噴霧干燥的顆粒與水溶性的稀釋劑，得到預混合 料；

d)混合所述的預混合料和潤滑劑，得到第一片層的最終混合物；