[發明專利]青藤堿靜脈輸液制劑

有效

• 申請號: 200810212102.4
• 申請日: 2008-09-05
• 公開（公告）號: CN101347408A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: 李蘊麟
• 申請（專利權）人: 李蘊麟
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/485;A61P29/00;A61P37/00;A61P9/12
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技術領域

本發明涉及一種用于靜脈注射的藥物，特別是涉及一種治療風濕病和其它 具有慢性炎癥病理機制存在疾病的靜脈注射液。

背景技術

青藤堿(sinomenine)是從防己科植物青藤Sinomenium?acutum(Thunb.) R.et?Wils.的莖和根中提取的生物堿之一，是一種已知的藥用物質。現代藥理 學研究表明，青藤堿具有多種藥理作用。概括起來講，目前已經知道的青藤堿 的主要藥理作用如下：抗炎、免疫抑制、降壓、抑制中樞、抗心律失常等作用。

鹽酸青藤堿具有以下藥理作用：

1.抗炎作用：可抑制急性滲出和慢性增生性炎癥；能顯著抑制5-HT血管 通透性增加作用，抑制前列腺素的合成與釋放；作用于成纖維細胞膜上H2受 體，抑制成纖維細胞增生；能明顯抑制角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹以及甲醛性 和蛋清性關節炎；抑制肉芽組織增生，可明顯加速細菌性關節炎的消退。

2.鎮痛作用：對電刺激法、熱板法、光刺激法及醋酸扭體法所致小鼠各種 疼痛反應均有明顯的鎮痛作用。

3.免疫調節作用：可抑制巨噬細胞的吞噬功能并抑制炎癥介質IL-1、IL-6、 TNF的產生；可抑制抗體溶血素生成、淋巴細胞轉化及巨噬細胞合成炎癥介質 PGE2、LTC4和氮氧化合物；可拮抗T淋巴細胞增殖并抑制其合成IL-2；可抑 制關節滑膜增殖及滑液分泌；可抑制機體免疫排斥反應，延長移植后的存活時 間。

4.組胺釋放作用：可促使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組織胺。

5.快速降壓作用：給犬、大白鼠和兔靜脈注射鹽酸青藤堿有明顯的快速降 壓作用。

青藤堿的各類制劑在臨床中已有廣泛應用，目前上市的主要制劑有：1.鹽 酸青藤堿腸溶片，2.鹽酸青藤堿緩釋片，3.鹽酸青藤堿注射液。前兩種劑型已 較成熟，其臨床療效和不良反應醫生已比較熟悉，注射液為肌肉注射制劑，每 支藥液2ml含鹽酸青藤堿50mg，其濃度為2.5wt％，常規肌肉注射每次最大注 射劑量50mg(2ml)，每日最大注射劑量為100mg，肌肉注射較口服通常具有 快速、生物利用度高的優點，但由于肌肉注射時仍有部分藥液可能直接入血， 導致嚴重的不良反應，例如過敏性休克、速發的皮膚過敏反應等的發生。由于 肌肉注射劑存在上述嚴重的副作用，制約了該藥在臨床治療中的廣泛應用，許 多患者也因此無法接受治療的有效劑量和達到及時、方便、安全和有效的治療。 鑒于此，注射劑上市15年來，臨床醫生在實際工作中發現并發展了該藥的多 種新用途和給藥方式：如離子導入法；首次注射半量使用可減少不良反應的發 生；關節腔內注射給藥；穴位注射給藥以及病灶局部注射給藥等方法(李蘊麟， 風濕與骨關節病正清風痛寧定點介入療法，第六界中國中西醫結合風濕病學術 會議論文匯編，2006.9)，但無論給藥方式怎樣改變，仍有兩大難題困擾臨床醫 生和患者，即不便每日多次注射和不可避免地出現的不良反應。

青藤堿的藥物不良反應(ARD)有多種表現形式(程宗琦，繆麗燕.正清風 痛寧不良反應及文獻分析.抗感染藥學，2007，12(4)：184-186)，但從發生 的比例來看最常見的藥物不良反應包括皮膚過敏反應和過敏性休克、粒細胞堿 少、婦女經期延長、心率失常、耳鼻喉過敏、血小板減少性紫癲、急性造血功 能障礙(肖文星等.正清風痛致急性造血功能障礙.藥物不良反應雜志，2006， 2(8)1：62)、剝脫必皮炎(施生文，葉松年.正清風痛寧致剝脫性皮炎治療 無效死亡1例.海峽藥學雜志，1999，11(1)：61)、口干、疲倦、嗜睡(胡永 紅等.正清風痛寧治療骨關節炎的療效及副作用.中國康復，2001，6(16)2： 85-88)、等。

程宗琦文獻綜述63例青藤堿不良反應構成比如下表1

表1程宗琦報道青藤堿ADR發生情況及構成比(n)

從以上數據可以看出，不良反應的構成主要是過敏性皮疹(74.64％)和過 敏性休克(11.11％)，其它不良反應所占比例均較低。7例過敏性休克均發生 在肌肉注射之后。

過敏性休克雖然發生率雖然低于常見的皮膚過敏反應，但確屬非常嚴重的 不良反應，臨床醫生對具有此類不良反應藥物的應用十分謹慎，或者在不得已 的情況下才使用。自注射劑上市15年來，如何降低其不良反應的發生率以及 消除嚴重的不良反應(如過敏性休克)，一直是青藤堿臨床安全應用中的難題。