[發(fā)明專利]含有萬古霉素的結腸靶向微丸及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810211739.1
• 申請日: 2008-09-24
• 公開（公告）號: CN101683323A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發(fā)明（設計）人: 易德平;張國鈞;田治科
• 申請（專利權）人: 浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/52;A61K38/14;A61P1/00;A61P31/02
• 代理公司: 北京乾誠五洲知識產(chǎn)權代理有限責任公司
• 代理人: 付曉青;李廣文

技術領域

本發(fā)明涉及一種以萬古霉素為活性成分的結腸靶向微丸，用于治 療由于長期服用廣譜抗生素所致難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結腸炎。

背景技術

難辨梭狀桿菌是一種以芽孢形式存在、產(chǎn)毒的革蘭氏陽性厭氧 菌，隨著廣譜抗生素的廣泛使用，由抗生素引起的難辨梭狀桿菌性結 腸炎日益增多。目前用于治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的藥物主要有甲 硝唑和萬古霉素，兩者治愈率均在85％以上，萬古霉素療效略好于甲 硝唑，但由于甲硝唑價格便宜且臨床易獲得，因此甲唑以成為臨床用 于治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的首選藥物。隨著甲硝唑在臨床上的廣 泛使用，其耐藥性日益嚴重，導致其治療難辨梭狀桿菌性結腸炎的療 效逐步減退。對于甲硝唑治療無效的難辨梭狀桿菌性結腸炎的治療， 唯一有效的途徑是通過口服萬古霉素進行治療。

萬古霉素(Vancomycin)是由東方鏈霉菌菌株產(chǎn)生的一種糖肽 類窄譜抗生素。主要對革蘭氏陽性菌有效，如金黃色葡萄球菌和表皮 葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、 肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌)、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿 菌(對難辨梭狀芽孢桿菌高度敏感)、放線菌、鏈球菌屬、牛鏈球菌、 腸球菌、類白喉菌等。對革蘭氏陰性桿菌、分支桿菌或真菌無效。萬 古霉素通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮速效殺菌作用。萬古霉素口 服后胃腸道吸收差，肌肉注射可引起局部疼痛，因此目前萬古霉素主 要制成靜脈注射給藥。由于萬古霉素口服后在胃腸道幾乎不吸收，因 此在糞便中濃度高，故對難辨梭狀桿菌性結腸炎的局部治療有顯著療 效，口服萬古霉素主要應用于甲硝唑治療無效的難辨梭狀桿菌性結腸 炎。目前市場上尚無口服萬古霉素制劑供應，所以如需口服，可將注 射用萬古霉素用蒸餾水溶解后口服，但是這種給藥方式使萬古霉素在 腸道給腸球菌提供廣泛而長時間的耐藥環(huán)境，從而易導致耐萬古霉素 的腸球菌(VRE)的出現(xiàn)。

微丸制劑屬于多單元劑型，具有受生理因素影響小、胃腸道分布 廣、釋藥變異小、與胃腸道粘膜接觸面積大等有點，特別適用于胃腸 道局部治療給藥。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了一種以萬古霉素為活性成分 的結腸靶向微丸制劑，該微丸制劑通過將活性成分萬古霉素定位釋放 于作用靶部位結腸，不僅提高了療效，更重要的是避免了活性成分萬 古霉素暴露在非作用部位胃、十二指腸及小腸等部位，從而有效降低 了耐萬古霉素腸球菌(VRE)的發(fā)生率，目前尚未見有關萬古霉素結 腸靶向微丸的相關報道。

本發(fā)明含有萬古霉素的結腸靶向微丸，由不含活性成分的空白丸 芯、含活性成分萬古霉素的涂藥層、以及結腸腸溶性包衣層構成。

其中，所述涂藥層包括萬古霉素0.5～25wt.％、抗粘劑2～20wt. ％和丙烯酸甲酯共聚物55～97.5wt.％。

其中，所述萬古霉素包括萬古霉素的鹽類、和萬古霉素的衍生物。 所述萬古霉素的鹽類為鹽酸萬古霉素；所述萬古霉素的衍生物為鹽酸 去甲萬古霉素。

其中，所述結腸腸溶性包衣層包括丙烯酸甲酯共聚物25～ 97.5wt.％、抗粘劑0.5～60wt.％和增塑劑2～15wt.％。

所述涂藥層或結腸腸溶包衣層中的抗粘劑優(yōu)選用滑石粉；所述結 腸腸溶包衣層中的增塑劑可選用檸檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1， 2-丙二醇，優(yōu)選檸檬酸三乙酯。

其中，所述空白丸芯為蔗糖型藥用微丸。

本發(fā)明優(yōu)選下列物料和配比制備：

涂藥層(重量百分比)：萬古霉素5～15wt.％，抗粘劑5～10wt. ％，丙烯酸甲酯共聚物75～90wt.％。

結腸腸溶包衣層(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物40～94wt. ％、抗粘劑1～50wt.％、增塑劑5～10wt.％。

最優(yōu)選為：

涂藥層(重量百分比)：萬古霉素10wt.％％、抗粘劑8wt.％、 丙烯酸甲酯共聚物82wt.％。

結腸腸溶包衣層(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60wt.％、 抗粘劑30wt.％、增塑劑10wt.％。

為達到較好的成品質(zhì)量，涂藥層、結腸腸溶包衣層與空白丸芯的 之間要保持一定的重量比。

涂藥層應是空白丸芯的1～30wt.％，更優(yōu)選是空白丸芯的5～20 wt.％，最優(yōu)選是空白丸芯的10wt.％。