[發明專利]含有巰基氮雜環乙烯基氮雜環的培南衍生物

有效

• 申請號: 200810210465.4
• 申請日: 2008-08-14
• 公開（公告）號: CN101372490B
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;A61K31/407;A61K31/454;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有巰基氮雜環乙烯基氮雜環的培南衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。?

2、背景技術

培南類抗生素是20世紀70年代發展起來的新型廣譜、耐酶、高效β-內酰胺類抗生素。其結構特點是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復合了青霉素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β-內酰胺環的作用。目前已經上市的該類藥品有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。?

第一個上市的是亞胺培南，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌均有很強的活性，對各種β-內酰胺酶穩定，與其它抗生素無交叉耐藥性，但在體內易被腎脫氫肽酶-I(DHP-I)迅速降解，臨床上必須與腎脫氫肽酶抑制劑西司他丁合用。美羅培南引入1β-甲基，增強了培南類化合物對DHP-I的穩定性，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。?

??????亞胺培南??????????????美羅培南?

P-91022(Kyung?Seok?Lee，Yong?Koo?Kang，Kyung?Ho?Yoo?et?al.Novel1β-methylcarbapenems?with?isoxazoloethenyl?moieties?containing?carboxylic?acid?sodium?salt，Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters15(2005)231-234)為新的培南類抗生素，由韓國韓美公司開發，在體外具有抗革蘭氏陽性和陰性菌的活性。結構式如下所示：?

由于目前臨床應用的培南類抗生素過多導致細菌耐藥性的不斷增加，同時由于注射給藥?的局限性，已不能滿足臨床需要。因此尋找新的、具有高PBPs(青霉素結合蛋白)親和力以及DHP-I抗性的培南化合物成為該類藥物開發的重點。?

3、發明內容

本發明的技術方案如下：?

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體：?

其中，R¹代表氫原子或C_1-4烷基；?

R²代表羧基，—COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保護基；?

R³代表氫原子，C_1-4烷基或氨基保護基；?

R⁴代表氫原子，鹵素原子，羥基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基胺基，C_1-4烷基酰胺基，C_1-4烷基磺酰基，C_1-4烷磺酰胺基，氨甲酰基或C_1-4烷基胺甲酰基；?

m代表1～4的整數；?

n代表0～4的整數；?

代表單鍵或雙鍵。?

優選的化合物為：?

其中，R¹代表氫原子或甲基；?

R²代表羧基，—COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保護基；?

R³代表氫原子，甲基，乙基或氨基保護基；?

R⁴代表氫原子，氟原子，氯原子，羥基，氨基，羧基，氰基或三氟甲基；?

m代表1或2；?

n代表0、1或2；?

代表單鍵或雙鍵。?

進一步優選的化合物為：?

其中，R¹代表甲基；?

R²代表羧基，—COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保護基；

R³代表氫原子，甲基，乙基或氨基保護基；?

R⁴代表氫原子；?

m為1或2；?

n為0或1；?

代表單鍵或雙鍵。?

本發明的部分化合物?