[發(fā)明專利]一種提高疏水類氨基酸在制備過程中手性輔基回收率的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810208228.4
• 申請(qǐng)日: 2008-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN101759624A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙勇;包其郁;鄭樂和
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海安祺生化技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16;C07C227/32;C07B53/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種提高疏水類氨基酸在制備過程中手性輔基回收率的方法。

背景技術(shù)

Y.N.Belokon等報(bào)道了一種利用手性輔基BPB、過渡金屬Ni離子和甘氨酸/丙氨酸形成的配位化合物為前體，通過不對(duì)稱合成制備手性氨基酸的方法(Chiral?complexes?of?Ni(II)，Cu(II)，and?Cu(I)as.reagents，catalysts?andreceptors?for?asymmetric?synthesis?and.chiral?recognition?of?amino?acids，PureAppl.Chem.，1992，64：1917)。該方法的步驟為由甘氨酸/丙氨酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物制得目標(biāo)氨基酸希夫堿的過渡金屬離子配位化合物，再經(jīng)水解制得含目標(biāo)氨基酸鹽、過渡金屬離子和S/R-2-[N-(N′-芐基(脯氨酸-氨基-二苯甲酮))](BPB鹽酸鹽)的水解液，之后分離回收BPB鹽酸鹽，再用離子交換樹脂分離過渡金屬離子和目標(biāo)氨基酸。其中，分離回收BPB鹽酸鹽的具體步驟為：先將水解液蒸干得固體，然后加蒸餾水溶解，而手性輔基BPB鹽酸鹽因溶解度較小而基本不溶，采用過濾回收。這種方法對(duì)于一般目標(biāo)氨基酸是水溶性較好的氨基酸時(shí)其回收的得率影響不大。因?yàn)橐话闾烊坏陌被岷痛蟛糠值姆翘烊话被岫季哂袠O好的水溶性，這樣直接用蒸餾水溶解目標(biāo)氨基酸就能輕易與溶解度很小的BPB鹽酸鹽分離開來。但對(duì)于含疏水基團(tuán)的氨基酸來說，由于本身目標(biāo)氨基酸在常溫下其溶解度比較低，其溶解度在50℃以上時(shí)能在水解液有較大溶解度。而如若如此BPB鹽酸鹽又不能完全從水解液中以晶體形式析出，且會(huì)造成水解液中留有大量BPB鹽酸鹽與目標(biāo)氨基酸共存加大了后期分離難度。

V.I.Tararov等報(bào)道了類似的合成手性氨基酸的方法(Synthesis?of?bothenantiomers?of?β，β-diphenyl-α-alanine(Dip)from?alycine?using(S)-or(R)-2-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenone?as?a?reusable?chiral?auxiliary，Tetrahedron：Asymmetry，1997，8(1)：79-83)。其中，分離回收BPB的具體步驟為：先將水解液蒸干得固體，然后加蒸餾水溶解，調(diào)節(jié)pH至5，用氯仿萃取除去BPB。該方法步驟較繁瑣，且在反應(yīng)物量較大的情況下，大量不溶的BPB鹽酸鹽會(huì)包裹不溶的疏水性氨基酸，并在萃取的過程中被分離去除，從而又造成目標(biāo)氨基酸產(chǎn)物的大量損失。

因此，為了提高這類疏水性氨基酸制備過程中輔基BPB的回收利用率，亟需解決這一問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了在制備疏水類目標(biāo)氨基酸的過程中提高手性輔基S/R-2-[N-(N′-芐基(脯氨酸-氨基-二苯甲酮))](BPB)回收率的問題。與原方法相比該方法有如下幾大有點(diǎn)：

1.操作簡便且能有效提高回收利用率。

2.提高回收利用率就是在降低成本。眾所周知在化學(xué)領(lǐng)域絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)都是不可逆或者是不可重復(fù)利用的反應(yīng)。而極少有催化類反應(yīng)，而其中的催化劑就是那種雖參與反應(yīng)，但當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后又自動(dòng)生成原物質(zhì)的一類特殊化合物。而在這個(gè)反應(yīng)中顯然手性輔基就是類似的催化劑的作用。

3.該方法是最大化的將疏水類目標(biāo)氨基酸與輔基BPB鹽酸鹽從水解液中相分離的方法，從另一個(gè)角度講也起到提高該類目標(biāo)氨基酸產(chǎn)率的作用可謂一舉兩得。

本發(fā)明的方法包括如下步驟：將復(fù)合物I水解后，先向水解液中加入水解液/加入水的體積比(v∶v＝3∶1～4∶1)的蒸餾水，等水解液溫度降到45～60℃時(shí)會(huì)析出大多數(shù)BPB鹽酸鹽晶體；后立即過濾得濾液和BPB鹽酸鹽晶體，將濾餅BPB鹽酸鹽晶體放置一邊，接著將濾液趁熱用極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑在45～60℃的溫度下進(jìn)行熱萃取，將萃取液旋干進(jìn)一步得到BPB鹽酸鹽。

其中，所述的熱萃取的溫度較佳的為50～55℃；所述的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑較佳的選自鹵代烴，優(yōu)選氯仿或二氯甲烷；所述的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑的用量較佳的為水解液體積的1～3倍；所述的熱萃取的次數(shù)較佳的為1～3次。

在熱萃取結(jié)束后，可蒸干萃取液，可得到部分BPB鹽酸鹽固體，將其與先前過濾得到的BPB鹽酸鹽濾餅合并最終能回收到整個(gè)大反應(yīng)之前所用原料BPB的量的80％～90％。