[發明專利]高純度z-蒿本內酯和蛇床內酯A的制備方法

有效

• 申請號: 200810208206.8
• 申請日: 2008-12-25
• 公開（公告）號: CN101759674A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 劉雯;張繼全;沈平孃;阮克鋒;王玲玲
• 申請（專利權）人: 上海中藥制藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88;A61K36/236
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 王函

技術領域

本發明涉及一種單體內酯成分的制備方法，尤其涉及一種高純度z-蒿本內酯和蛇床內酯A的制備方法。?

背景技術

中藥川芎為傘形科藁本屬植物川芎Ligusticum?chuanxiong?Hort.的根莖，始載于《神農本草經》。主要產于四川，早在南北朝就有栽種，現其他省份也有栽種。其性溫，味辛，微苦，具有活血行氣祛風止痛之功效。主治血淤氣滯所致月經不調，痛經經閉，肝郁氣滯而致血行不暢的胸脅疼痛，頭痛，風寒濕痹，跌打腫痛等疾病。臨床主要用于治療心腦血管、呼吸、泌尿系統及婦科方面的疾病。?

川芎中的成分比較復雜，有苯酞內酯類，如藁本內酯、新川芎內酯、洋川芎內酯、3-丁基苯酞、3-亞丁基苯酞等；酚類及有機酸類，如阿魏酸，瑟丹酸，大黃酚，4-羥基-3-甲氧基-苯乙烯，1-羥基-1-(3-甲氧基-4-羥苯基)-乙醇，4-羥基苯甲酸，香莢蘭酸，咖啡酸，原兒茶酸，亞油酸等；生物堿類，如川芎嗪、黑麥草堿，L-異亮氨酸-L-纈氨酸酐，1-β-丙烯酸乙酯，7-醛基-β-咔啉，1-乙酰基-β-咔啉，L-纈氨酰-L-纈氨酸酐，三甲胺，膽堿等。

當歸為傘形科植物當歸的根，當歸入肝、心、脾經，藥性甘、辛、溫，具有補血活血、調經止痛、潤燥滑腸等功效，為臨床使用頻率最高的中藥之一，?素有“十方九歸”之稱。國內外許多學者對當歸的化學成份、藥理作用以及臨床應用均進行了較為詳細的研究。從該植物中分離出苯酞類、萜類、芳香族化合物等多種成份，獲得了許多當歸的有效成份以及對其功能主治的認識。?

當歸的化學成份主要分為精油和水溶性成份兩大部分。當歸精油的中性成份主要為蒿本內酯、正丁烯基內酯、α-蒎烯、月桂烯、β-羅勒烯、別羅勒烯、6-正丁基環庚二烯-1，4，2-甲基十二烷酮、苯乙烯、β-甜沒藥烯、菖蒲二烯、異菖蒲二烯、正丁基四氫化內酯、5-二環攬烯等；當歸精油的酸性成份主要包括樟腦酸、茴香酸、壬二酸、鄰苯二甲酸、肉豆蔻酸、癸二酸等；當歸油酸性成份主要有：苯酚、鄰甲苯酚、對甲苯酚、愈創木酚、2，3-二甲苯酚、對乙苯酚、間乙苯酚、4-乙基間苯二酚、2，4-二羥基苯乙酮、香荊芥酚、異丁香酚、香草醛等。另有報道，精油中尚含正十二烷醉和佛手柑內酯。?

其中兩種藥物中共同的含量較高的有以下幾個化合物：阿魏酸，蛇床內酯I，蛇床內酯H，Coniferyl?ferulate，蛇床內酯A，丁基苯內酯，E-蒿本內酯，E-丁基萘內酯，Z-蒿本內酯，Z-丁基萘內酯和Levistolide?A，結構如下：?

阿魏酸?

蛇床內酯I?

蛇床內酯H?

蛇床內酯A?

Coniferyl?ferulate?

丁基苯內酯?

E-蒿本內酯?

Z-蒿本內酯?

其中蒿本內酯具有藥理學和臨床性活性，可以抑制血小板凝聚；抑制動脈增生；放松子宮，氣管肌和平滑肌；防止婦科疾病；治療月經不調，早產和高血壓，等等。但是由于蒿本內酯其苯酞內酯的結構，蒿本內酯極不穩定，如果使用常規的分離方法，例如硅膠或者C-18填料：使用硅膠，硅膠對此類結構的吸附力很大，在分離過程中會有很大的阻力；使用C-18填料雖然沒有很大的吸附力，可以較易的分離出此物質，但是填料的使用耗費較高，而且會難免在分離中有所損失。?

高速逆流色譜技術(High-Speed?Countercurrent?Chromatography，HSCCC)是近30年發展起來的一種連續的無需任何固體支持物的高效、快速的液液分配色譜分離技術，它避免了固態支持體或載體帶來的各種問題：樣品容易被吸附、損耗和變性，HSCCC保證較高峰型分辨率、分離量大、樣品無損耗、回收率高、分離環境緩和、節約溶劑。高速逆流色譜儀能直接分離大量粗提物樣品或合成混合物，分離結果能夠達到相當高的純度。因此，HSCCC具有操作簡便，理論回收率為100％，重現性好和分離效率高、分離量較大的特點，已廣泛應用于生物、醫藥、環保等領域化學物質的制備分離和純化。?

目前，還沒有利用HSCCC來同時制備高純度的z-蒿本內酯和蛇床內酯A的報道。?

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種高純度z-蒿本內酯和蛇床內酯A的一次性制備方法，其克服了固態支持物或載體不可逆吸附、損耗和變性，使分離回收率提高，且節約溶劑、操作簡便。?