[發明專利]一種使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用

無效

• 申請號: 200810205109.3
• 申請日: 2008-12-30
• 公開（公告）號: CN101461943A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 盧建熙;王臻;金芳純;肖建如;謝幼專
• 申請（專利權）人: 盧建熙
• 主分類號: A61K47/00
• 分類號: A61K47/00;C04B38/06;A61L27/10;A61L27/56;A61L27/54
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 潘振甦

技術領域

本發明涉及一種使藥物和生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用。所述的微孔陶瓷的主要功能是：1)利用陶瓷的腔隙體現儲藥功能；2)利用陶瓷的微孔表達緩釋作用；3)利用陶瓷的構形和強度達到修復重建作用。屬于生物陶瓷領域。

技術背景

人體器質疾病中，有相當大的一部分是局部病變。傳統治療方法是通過口服、動靜脈和肛腸給藥，但是大部分藥物被人體器官損耗掉，治療部位達不到相應的濃度。這樣就迫使給予超大劑量給藥，當然能達到治療的效果，可是藥物的毒性和副作用對人體器官的損害是不可估量的，有些可造成不可逆轉器官損害，尤其是肝、腎、腦和心。近二十年來，科學家和醫生們努力尋找局部給藥的新途徑，由而發明了“介入療法”，即應用導管通過動脈將藥物輸送到病變部位，收到良好的效果。但是由于藥物很快被血流帶走，在局部的作用時間很短。反復介入操作是非常繁瑣，成本昂貴，并可給病人帶來一定的生命危險。這又給醫學界提出一個新挑戰，應該將藥物放置在病變部位長期有效的釋放，從而形成了“緩釋”藥物和器具。

藥物緩釋作用常常是通過有機和無機材料對藥物吸附、混合包埋和核心包裹等工藝來完成。聚乳酸及其共聚物可以根據藥物的性質、釋放要求及給藥途徑，來制成相應的藥物劑型。主要采用溶液成型、熱壓成片等方法制備一些緩釋藥物，如胰島素聚乳酸雙層緩釋片、慶大霉素聚乳酸圓柱體、促生長激素釋放激素塊狀植入劑、激素左炔諾酮空心聚乳酸纖維劑等，聚乳酸還可制成一些薄膜、類乳劑等多種劑型以達到控釋藥物的作用。目前研究熱點是制備較為復雜的能有效控釋和能靶向治療的威力化藥物制劑，如層狀微粒、微球、微囊和納米微粒等。殼聚糖復合阿霉素緩釋藥粒植入兔脛骨上段與靜脈相同劑量給藥對照，在骨組織中維持高濃度可達8周，含量是對照組的29倍，血漿峰值是其1/13。浸出液對骨肉瘤細胞株的生長抑制率第1天可達58.11％，在第60天仍有21.62％。在對骨巨細胞瘤的臨床應用初步觀察中發現，隨訪7～19個月無局部復發，肝腎功能無異常。應用磷酸三鈣陶瓷和羥基磷灰石陶瓷，以離心沉淀法制備磷灰石陶瓷復合MTX載藥系統，在相同條件下，磷酸三鈣陶瓷載藥量高于羥基磷灰石，釋藥水平更穩定，濃度更高，兩者藥物濃度均可維持在0.1～1.0μg/ml達12天。從載藥量、釋藥水平和濃度三方面綜合考慮，作為載藥系統，磷酸三鈣陶瓷更優于羥基磷灰石。另一研究顯示阿霉素復合羥基磷灰石植入緩釋劑體外釋藥在第4天達到高峰，在14天內藥物釋放速度較快，濃度大于1μg/ml，40天內藥物濃度仍高于IC50(IC50＝0.35)。植入大鼠肌肉中，局部藥物濃度4周內維持在較高水平，肝腎中藥物濃度在第一周時分別是植入部位的3％和6％，此后在0.2％～1％之間，血漿中藥物濃度幾乎測不到，證實該植入藥物全身毒副作用輕。植入腫瘤局部能顯著降低腫瘤增長率和增長速率，腫瘤壞死區域是植入藥物體積的3倍。阿霉素在組織中分布呈由植入物中心至外周，由高到低的梯度變化，有效范圍是植入藥物體積的4～8倍。

目前緩釋藥物的療效已得到肯定，但是，緩釋藥物制作復雜、價格昂貴、藥損量大及緩釋劑內的藥物容量受限等不利因素，還有會影響生物制劑的活性，不能達到組織和器官的修復重建作用。本發明將利用陶瓷的腔隙體現儲藥功能，陶瓷的微孔表達緩釋作用，陶瓷的構形和強度達到修復重建作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種使藥物或生物制劑緩釋的微孔陶瓷、方法及其應用。本發明是根據在研究中發現的藥物和生物制劑可通過陶瓷微孔(孔徑小于10微米)釋放，而微孔大小和密度可直接影響它們的通過量和速度。這提示調節該兩要素就能達到控制藥物緩釋作用。

本發明利用微孔生物陶瓷對藥物的緩釋作用，通過精確控制微孔大小和密度，制備不同形態、結構和大小的微孔生物陶瓷制品，隨后將藥物和生物制劑裝載或復合其中，應用于病人所需的治療部位。該微孔陶瓷制品的主要功能是：1)利用陶瓷內的腔隙體現儲藥功能，使足夠劑量的藥物裝儲陶瓷內，達到治療所需的劑量和周期；2)利用陶瓷的微孔表達緩釋作用，使藥物和生物制劑能可控緩釋，按照治療需求量在人體內合理的釋放，達到局部用藥和減少副作用；3)利用陶瓷的構形和強度達到修復重建作用，使其在病變部位起到填充、支撐、重建和組織引導作用，這尤其對骨結構部位更為重要。

本發明提供的微孔陶瓷為圓柱形微孔陶瓷盒，它是由呈圓柱形的微孔陶瓷盒和與之匹配的蓋構成；在圓柱形微孔陶瓷盒內有一儲藥腔，儲藥腔頂部有一與儲藥腔相通的注藥孔，藥物或生物制劑裝載在腔體中；