[發(fā)明專利]一種草烏甲素多囊脂質體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810204643.2
• 申請日: 2008-12-16
• 公開（公告）號: CN101744765A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設計）人: 陸偉根;陳亭亭;楊耀杰;虞麗芳;李軍;王莉莉
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/439;A61K47/26;A61P25/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發(fā)明涉及緩釋制劑領域，特別涉及一種草烏甲素多囊脂質體及其制 備方法。

背景技術

草烏甲素(Bulleyaconitine?A)是從我國云南烏頭屬植物滇西嘟拉 (Aconitum?bulleyanum?Diels)中分離得到的一種具有顯著鎮(zhèn)痛作用的生物堿 (即滇西嘟拉堿)，其相對鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的15倍，阿司匹林的1208倍， 且連續(xù)用藥不產生鎮(zhèn)痛作用耐受，是一種不同于嗎啡類的非成癮性鎮(zhèn)痛 劑。該藥現(xiàn)有片劑、口服液、膠囊和注射劑。其中片劑、口服液已為現(xiàn)行 版中國藥典收載。由于草烏甲素半衰期較短，因此現(xiàn)有制劑臨床使用均需 多次給藥，患者依從性差，且鎮(zhèn)痛作用短而影響療效，開發(fā)其緩釋制劑是 臨床所需。

脂質體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。它可 以將藥物粉末或溶液包埋在直徑為納米級的微粒中，這種微粒具有類細胞 結構，進入人體內主要被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能， 并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器 官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的 毒性。

現(xiàn)有的普通脂質體的制備包括主動載藥法和被動載藥法兩種。其中的 主動載藥法也稱為遙控包封裝載技術，能夠將某些特殊性質的藥物選擇性 地擴散，并富集到脂質體內水相。其基本原理是：(1)脂質體磷脂雙份子 層可以選擇性將脂質體內外的水溶性物質，包括正電荷的質子和鉀/鈉等各 種離子有效地分隔開，形成脂質體內外相對獨立的環(huán)境；(2)親脂性的弱 酸或弱堿性化合物在非離子狀態(tài)呈脂溶性，可以嵌入磷脂雙份子層，并依 據(jù)離子梯度透過磷脂膜進入脂質體內水相。Nichols和Deamer很早就提出了 離子梯度的概念，他們在早期研究中觀察到，如果在脂質體的內外形成pH 梯度，且使脂質體內水相為酸性，能使得兒茶酚胺高效分離并聚集到酸性 的脂質體內。相反，當脂質體內水相為堿性時，親脂性的弱酸性化合物就 會向堿性的脂質體內部聚集。

多囊脂質體是基于脂質體的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)，被用于局部、區(qū)域和 系統(tǒng)藥物傳遞。多囊脂質體還被稱為多泡脂質體或多室脂質體，是含有多 個非同心腔室的脂質體顆粒，形狀類似于脂質體顆粒，這種顆粒的結構區(qū) 別于含有多個同心腔室的多室脂質體，又區(qū)別于只含有單個內水相腔室的 單室脂質體。許多水溶性藥物可包封于多囊脂質體中，通過動物鞘內、皮 下、腹腔和硬膜外給藥，人體腦室內、鞘內、皮下、硬膜外給藥都顯示出 了緩釋作用。

Kim.S等人于1983年最先發(fā)現(xiàn)并研究了多囊脂質體。他們通過復乳溶 劑蒸發(fā)法，以磷脂、膽固醇和中性脂質為成膜材料，以氯仿和乙醚為有機 溶劑，成功制備了多囊脂質體，并憑借光學顯微鏡和電鏡觀察了多囊脂質 體的微觀結構。在制備過程中，首先將藥物溶液和脂質相在機械作用力下 形成油包水型乳液，再將此乳液與外水相混合制得復乳，然后氮氣吹干除 去有機溶劑而制得多囊脂質體混懸液。

CN?ZL95196186.1也公開了一種活性藥劑控制釋放的多囊脂質體的制 備。因其非同心圓的拓樸結構，使得多囊脂質體在注射部位形成藥物“儲 庫”，隨著磷脂雙分子層的不斷代謝，包封在囊泡中的藥物逐步釋放至血液 或病變部位，發(fā)揮很好的延遲釋放作用。通過調節(jié)制備過程中的參數(shù)和處 方比例，可以輕松控制藥物釋放時間在幾天到數(shù)周之間。通過復乳法制備 的多囊脂質體顆粒的平均粒徑在5～50μm之間，包封率20％～90％，但是 該多囊脂質體的制備方法藥物利用率低，穩(wěn)定性較差。

現(xiàn)有的多囊脂質體的制備方法均屬于上述的被動載藥法，而不是主動 載藥法。本申請人的專利申請200610024926.X公開了一種草烏甲素多囊脂 質體，但是其也是被動載藥法制備的。該法原料利用率較低，藥物利用率 通常小于40％。

發(fā)明內容

因此，本發(fā)明要解決的問題就是提供一種草烏甲素多囊脂質體及其制 備方法。該草烏甲素多囊脂質體，包封的活性物質——草烏甲素的原料利 用率高，載藥濃度高，穩(wěn)定性好。

本發(fā)明人經(jīng)過廣泛的研究和試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)：用跨膜梯度主動載藥 法也可以制備多囊脂質體，而且該方法中草烏甲素利用率高，多囊脂質體 穩(wěn)定性好，是一種制備草烏甲素多囊脂質體的好方法，從而完成了本發(fā) 明。