[發(fā)明專利](3R,5S)-3,5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810204429.7
• 申請日: 2008-12-11
• 公開（公告）號: CN101747313A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設計）人: 張福利;邱友春;張椿年
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;B01J31/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 徐雁漪

技術領域

本發(fā)明涉及他汀類藥物合成中間體(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法。

背景技術

(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物(II)是合成他汀類藥物的中間體，其合成方法是以(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物(I)為原料經氧化劑氧化而得，所用的氧化劑有Swern氧化劑[EP374922，1990-06-27；Synth.Commun.，2003，33(13)：2275-2283；J.Org.Chem.，1995，60(24)：7774-7777；WO2005047276，2005-05-26，CA?2005，143：7599；Tetrahedron?Lett.，1990，31(18)：2545-2548.]、TEMPO/NaBr/NaClO氧化體系[US2006004200，2006-01-05]。

這種制備方法中存在明顯的不足之處。Swern氧化所需條件苛刻，需要低溫及無水無氧操作，只能用于實驗室小規(guī)模制備；TEMPO/NaBr/NaClO氧化體系為兩相(CH₂Cl₂-H₂O)反應，需要NaBr作為助催化劑，嚴格控制水相pH在8.4左右，操作繁瑣；且在氧化過程中有水相存在，不利于產物穩(wěn)定。

發(fā)明內容

本發(fā)明需要解決的技術問題是提供一種結構式如式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的制備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利于規(guī)模化生產的制備方法。

其中：

R₁和R₂為選自氫、甲基、無取代基的苯基或有取代基的苯基，當R₁是氫時，R₂是無取代基的苯基或有取代基的苯基；

R₃為選自含1～4個碳原子的烷基。

本發(fā)明所提供的用于制備式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物的技術方案如下。

如化學式I所示的(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物在堿及化學式III所示的催化劑TEMPO衍生物的存在下用TCCA(三氯異氰脲酸)物作為氧化劑進行氧化反應制得式II所示的(3R，5S)-3，5-二羥基-6-氧代己酸酯衍生物。

其中：

R₁和R₂都表示甲基或者R₁是氫而R₂是無取代基的苯基或有取代基的苯基。

R₃表示含1～4個碳原子的烷基。

R₄和R₅都表示氫或含1～6個碳原子的烷氧基；或者R₄表示氫R₅表示羥基、腈基、含1～6個碳原子的烷氧基、含1～6個碳原子的烷基羰氧基、含1～6個碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。

其中所述的堿為醋酸鈉，其與所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物的投料摩爾比為1～5倍，優(yōu)選為1.5～3.5倍。

本發(fā)明中所述的催化劑TEMPO衍生物是已知的化合物，其制法已有文獻報道，例如歐洲專利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人發(fā)表的文章[Synthesis，1971：190-202]。

對于本發(fā)明的氧化反應，所述催化劑TEMPO衍生物的加入是必不可少的，其用量相對于所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物為0.01～10mol％，優(yōu)選為0.1～1mol％。

在本發(fā)明的技術方案中，氧化劑TCCA與所述(3R，5S)-3，5，6-三羥基己酸酯衍生物的投料摩爾比為0.34～1.1。