[發明專利]一種空白和含鹽酸拓撲替康的多囊脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 200810204206.0
• 申請日: 2008-12-09
• 公開（公告）號: CN101744764A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 陳亭亭;陸偉根;王培全;李軍;虞麗芳;王莉莉
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/02;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及緩釋制劑領域，特別涉及一種空白多囊脂質體和一種鹽酸拓撲替康多囊脂質體以及其制備方法。

背景技術

拓撲替康(Topotecan，TPT)最早于1990年由Smithkline?Beecham公司開發，是半合成的喜樹堿水溶性衍生物，并于1996年由FDA批準用于治療進展性耐藥的卵巢癌和相繼批準用于治療小葉細胞肺癌。拓撲替康對重復發病或耐藥的神經細胞瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和食道癌均有較好的療效。

拓撲替康臨床上為注射劑。由于鹽酸拓撲替康生物半衰期短，臨床應用需多次給藥，患者的順應性差，尤其是注射給藥可能會帶來注射部位的感染等，因此開發其緩釋制劑是臨床急需的。但是上述劑型還不能達到緩釋的效果。

脂質體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統的一種新劑型。它可以將藥物粉末或溶液包埋在直徑為納米級的微粒中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

現有的普通脂質體的制備包括主動載藥法和被動載藥法兩種。其中的主動載藥法也稱為遙控包封裝載技術，能夠將某些特殊性質的藥物選擇性地擴散，并富集到脂質體內水相。其基本原理是：(1)脂質體磷脂雙份子層可以選擇性將脂質體內外的水溶性物質，包括正電荷的質子和鉀/鈉等各種離子有效地分隔開，形成脂質體內外相對獨立的環境；(2)親脂性的弱酸或弱堿性化合物在非離子狀態呈脂溶性，可以嵌入磷脂雙份子層，并依據離子梯度透過磷脂膜進入脂質體內水相。Nichols和Deamer很早就提出了離子梯度的概念，他們在早期研究中觀察到，如果在脂質體的內外形成pH梯度，且使脂質體內水相為酸性，能使得兒茶酚胺高效分離并聚集到酸性的脂質體內。相反，當脂質體內水相為堿性時，親脂性的弱酸性化合物就會向堿性的脂質體內部聚集。

多囊脂質體是基于脂質體的緩釋藥物傳遞系統，被用于局部、區域和系統藥物傳遞。多囊脂質體還被稱為多泡脂質體或多室脂質體，是含有多個非同心腔室的脂質體顆粒，形狀類似于脂質體顆粒，這種顆粒的結構區別于含有多個同心腔室的多室脂質體，又區別于只含有單個內水相腔室的單室脂質體。許多水溶性藥物可包封于多囊脂質體中，通過動物鞘內、皮下、腹腔和硬膜外給藥，人體腦室內、鞘內、皮下、硬膜外給藥都顯示出了緩釋作用。

Kim.S等人于1983年最先發現并研究了多囊脂質體。他們通過復乳溶劑蒸發法，以磷脂、膽固醇和中性脂質為成膜材料，以氯仿和乙醚為有機溶劑，成功制備了多囊脂質體，并憑借光學顯微鏡和電鏡觀察了多囊脂質體的微觀結構。在制備過程中，首先將藥物溶液和脂質相在機械作用力下形成油包水型乳液，再將此乳液與外水相混合制得復乳，然后氮氣吹干除去有機溶劑而制得多囊脂質體混懸液。

CN?ZL95196186.1也公開了一種活性藥劑控制釋放的多囊脂質體的制備。因其非同心圓的拓樸結構，使得多囊脂質體在注射部位形成藥物“儲庫”，隨著磷脂雙分子層的不斷代謝，包封在囊泡中的藥物逐步釋放至血液或病變部位，發揮很好的延遲釋放作用。通過調節制備過程中的參數和處方比例，可以輕松控制藥物釋放時間在幾天到數周之間。通過復乳法制備的多囊脂質體顆粒的平均粒徑在5～50μm之間，包封率20％～90％，但是該多囊脂質體的制備方法藥物利用率低，穩定性較差。

現有的多囊脂質體的制備方法均屬于上述的被動載藥法，而不是主動載藥法。該制備方法原料利用率較低，多囊脂質體穩定性較差。

目前，公開過拓撲替康有普通脂質體注射劑劑型，基本達到了定向輸送藥物的目的。但是其緩釋效果卻不理想，基本不能達到體內拓撲替康緩釋用藥的效果。目前，雖然已經成功的開發出了某些藥物的多囊脂質體制劑，但是，由于不同的藥物具有不同的理化性質和作用機理，其多囊脂質體的處方和制備工藝對其他的藥物一般不能適用。因此，對于鹽酸拓撲替康這個特定的藥物來說，要達到體內緩釋靶向傳輸的目的，還存在著如下問題：必須針對其臨床應用的要求，尋找到特定的處方和制備工藝，才能制備得到其多囊脂質體制劑。

發明內容

因此，本發明要解決的問題就是提供一種空白多囊脂質體和一種鹽酸拓撲替康多囊脂質體以及其制備方法。

本發明人經過廣泛的研究和試驗，驚喜地發現：用跨膜梯度主動載藥法也可以制備多囊脂質體，而且該方法中鹽酸拓撲替康利用率高，多囊脂質體穩定性好，是一種制備鹽酸拓撲替康多囊脂質體的好方法，從而完成了本發明。