[發(fā)明專利]3-氨基-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺化合物、其制備及應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810203169.1
• 申請日: 2008-11-21
• 公開（公告）號: CN101475563A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 趙圣印;卿鳳翎;陳志龍;張海泉;孫筠
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/404;A61K31/5377;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發(fā)明涉及氨基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物領域，具體說是涉及一種具有預防和 治療腫瘤和糖尿病并發(fā)癥等疾病的3-氨基-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺化合物及其制備方法 和用途。

背景技術

近年來，隨著人們生活水平的提高，工業(yè)現(xiàn)代化進程加速，化學品在食品、化妝品和 材料等領域廣泛使用，以及環(huán)境污染的加劇，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等惡性腫瘤的 發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，臨床中使用的抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、 順鉑(Cisplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、葉酸類抗腫瘤 藥如甲胺喋呤(methotrexate)等都存在毒性和缺乏廣普抗腫瘤作用等缺點。

近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的迅速發(fā)展，人們認識到細胞癌變的本質是細胞 信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物的研發(fā)和焦點正從傳 統(tǒng)細胞毒藥轉移到針對腫瘤細胞內異常信號系統(tǒng)靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。如作用 于表皮生長因子酪氨酸激酶(tyrosine?kinase)的藥物伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼 (Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和蘇拉替尼(Sorafenib)等。作用于絲氨酸/蘇氨酸的 蛋白激酶C(protein?kinase?C，PKC)是另一類蛋白激酶家族，是一類Ca²⁺、磷脂依賴性 的蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起著很重要的作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PKC有12個亞型 【Newton，A.C.J.Biol.Chem.1995，270，28495.】，正常情況下，PKC處于失活狀態(tài)，當受到 外界刺激時，PKC被激活。一系列證據(jù)表明，癌癥以及糖尿病誘發(fā)的微循環(huán)病變等疾病的 發(fā)生都與PKC的異常表達有關。

以微生物Streptomyces?sp.代謝物中星型孢菌素(Staurosporine)為先導化合物進行結 構修飾得到的吲哚馬來酰亞胺類化合物是一類新型的蛋白激酶C抑制劑。生物活性研究表 明，該類化合物能抑制PKC活性，具有抗腫瘤等多種生物活性。如化合物Enzastaurin目 前正處于治療B細胞白血病和非霍奇金病淋巴瘤等的III期臨床研究。【Jirousek，M.R.； Giling，J.R.；Gonzalea，C.M.；et.al.，J.Med.Chem.，1996，39，2664；Robertson，M.J.； Kahl，B.S.；Vose，J.M.；et.al.，J.Clin.Oncol.2007，25，1741；Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et. al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，5781】

近年來，文獻報道了一些3-氨基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物具有抑制H₂O₂誘發(fā)的 壞死細胞死亡和抑制GSK-3的活性【Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem. Lett.2004，14，5171；Tanaka，M.；Sagawa，s.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16， 5781】，但文獻報道的這些3-氨基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物尚未見其抗腫瘤活性的 報道。

發(fā)明內容：

本發(fā)明的目的是提供一種3-氨基-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺化合物、其制備及應用，該 化合物是一類蛋白激酶C抑制劑，可用于制備預防或治療腫瘤、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病 的藥物。

本發(fā)明的3-氨基-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺化合物，其結構通式如下：

其中，R₁和R₂為氫、乙基、丙基、異丙基、丁基、芐基、環(huán)狀的嗎啉、四氫吡咯或 哌啶基團，且R₁和R₂優(yōu)選基團均為正丁基。

3-氨基-4-吲哚-N-甲基馬來酰亞胺化合物為淡黃色至紅色固體。