[發(fā)明專利]一種2-溴-4,5-二甲氧基苯丙腈的制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200810202885.8 | 申請日： | 2008-11-18 |
| 公開（公告）號： | CN101407474A | 公開（公告）日： | 2009-04-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 趙圣印;梁紅玉;邵志宇;陳睿 | 申請（專利權(quán)）人： | 東華大學(xué) |
| 主分類號： | C07C255/37 | 分類號： | C07C255/37;C07C253/30 |
| 代理公司： | 上海泰能知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 | 代理人： | 黃志達(dá);謝文凱 |
| 地址： | 201620上海市松*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 二甲 氧基苯丙腈 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬苯丙腈的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法。
背景技術(shù)
近年來，隨著人們生活和工作節(jié)奏的加快、社會的老齡化，心腦血管疾病的發(fā)病率呈 逐漸上升趨勢，其中心絞痛和心肌梗塞等心肌缺血性疾病是一種發(fā)病率很高的心腦血管疾 病，是致死的主要病因。據(jù)不完全統(tǒng)計，心肌缺血性疾病在中老年人群中其發(fā)病率約為6％， 抗心肌缺血藥物一直是新藥的研究熱點之一(Pharmacol.Res.2006，53(5)：440～445)。
新型抗心肌缺血藥物伊伐布雷定(Ivabradine)由法國施維亞公司研制于2006年獲準(zhǔn)在 歐洲上市，臨床用于治療β受體阻斷劑不能耐受的心絞痛，也可用于冠心病的治療。其結(jié) 構(gòu)式為：
其中1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷是伊伐布雷定的重要中間體，而1-氰基-4，5-二甲 氧基苯并環(huán)丁烷最常用的合成方法是2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈在氨基鈉的作用下于液氨中 形成四元環(huán)，這種合成方法在Skorcz，J.A.et.al.J.Med.Chem.，1965，8(2)：255～257、Bunnett， J.F.et.al.J.Org.Chem.，1962，27(11)：3836～3843和Klundt，I.L.et.al.J.Org.Chem.，1968， 33(8)：3327～3329中都有報道。
目前，作為1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷的原料，2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈通常由 下列方法合成：以3，4-二甲氧基苯甲醛為原料，溴代得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛 (Camacho-Davila，A.et.al.J.Org.Chem.，2006，71(17)：6682～6685)。再由2-溴-4，5-二甲氧基 苯甲醛與氰乙酸縮合，再經(jīng)雙鍵還原和脫羧得到2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈，四步反應(yīng)的總 收率為50.1％(Kametani，T.et.al.Tetrahedron.1973，29(1)：73～76)。
1972年Kesnethd?D.Pall等人先用鈀碳催化氫氣還原3，4-二甲氧基肉桂腈得3，4-二甲氧基 苯丙腈，再與溴反應(yīng)制備2-溴-4，5--二甲氧基苯丙腈(Paull，K.D.et.al.J.Org.Chem.，1972， 37(21)：3374～3376)，文獻(xiàn)報道收率為48％。另外，此方法在3，4-二甲氧基苯丙腈進(jìn)行溴代 時，存在與苯環(huán)相連的α-碳上引入溴的副產(chǎn)物，且還原用到高壓氫化還原。
綜上所述，上述方法存在反應(yīng)路線長、收率低，反應(yīng)條件要求苛刻等缺點，在大規(guī)模 生產(chǎn)中成本相對都較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，本發(fā)明 制的2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈收率高，該制備方法起始原料易得，價格便宜，反應(yīng)操作簡 單，反應(yīng)路線短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的一種2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈的制備方法，包括：
(1)將3，4-二甲氧基苯甲醛和溴按摩爾比1:1～2，以醋酸為反應(yīng)溶劑在0～110℃下反 應(yīng)1～24小時，逐漸有固體析出，加水冷卻，抽濾得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛白色晶體；
(2)將2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛和乙腈按用量為1克:1～100毫升的比例溶于有機(jī)溶劑 中，在堿性催化劑的作用下，回流反應(yīng)1～48小時，逐漸有黃色固體析出，冷卻加水，萃取 干燥蒸去溶劑，得到2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈棕黃色粉末狀固體；
(3)將2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈與雙鍵還原劑按摩爾比1:1～10溶于甲醇或乙醇中， 在路易斯堿催化下，加熱回流1～48小時后，在室溫至120℃的溫度下還原制得2-溴-4，5-二甲 氧基苯丙腈；或?qū)⒉襟E(2)得到的2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈溶于甲醇中，在鈀碳催化下用 氫氣將雙鍵還原，反應(yīng)時間為0.5～48小時，得到2-溴-4，5-二甲氧基苯丙腈。
所述步驟(2)中的堿性催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、鈉氫、吡 啶、三乙胺或三丁胺；
所述步驟(2)中的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛與堿性催化劑的摩爾比為1:1～5；
所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜；
所述步驟(3)中的路易斯堿為吡啶、三乙胺或三丁胺；
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