[發明專利]新化合物1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200810202544.0
• 申請日: 2008-11-11
• 公開（公告）號: CN101402556A
• 公開（公告）日: 2009-04-08
• 發明（設計）人: 王國平;侯建;孫志國;鄒強;于振鵬
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C49/573
• 分類號: C07C49/573;C07C45/64;C07D495/04;B01J31/22
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及合成抗血栓藥物普拉格雷(prasugrel)的中間體及其制備方法 技術領域。

背景技術

普拉格雷的化學名為2-乙酰氧基-5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7- 四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結構式如下式(1)所示，由日本Sankyo和禮來共同開 發，用于治療血栓，目前已完成的III期臨床結果表明普拉格雷與市場中最暢銷的 抗血小板藥物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更強、更有效。

式(1)

文獻EP542411公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下：

該方法存在如下缺點和不足：

制備化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，環境污染很大， 勞動防護要求高；反應產生的強酸性副產物溴化氫對設備腐蝕很大；而且由A 和2縮合的收率僅30％，從而使得整個合成收率不高。因此該方法不適于工業 化生產。

發明內容

本發明的目的之一就在于提供一種新化合物，即新的藥物中間體，用于合成 普拉格雷。

本發明的另一個目的在于提供上述中間體化合物的制備方法。

為達上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

如下式的化合物1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮：

上述化合物1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，包括如下步 驟：

步驟(a)?化合物1與醋酸異丙烯酯在催化劑的作用下反應得到式3化合物

步驟(b)?將式3化合物在氧化劑的作用下反應得到目標化合物，即式4 化合物

上述的步驟(a)中，所說的催化劑包括有機酸和無機酸，有機酸如甲磺酸、 對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽、醋酸等；無機酸如鹽酸、硫酸等。優選甲 磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽酸鹽或醋酸。反應溫度一般在25—120℃。

上述的步驟(b)中，所說的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧 乙酸、次氯酸鈉、高氯酸鈉等。必要時還可以加入催化劑以加快反應速度，如 Mn、Fe等離子與配體形成的金屬配合物，配合物結構如式(7)所示：

[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]???(7)

其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1—4；y＝0—2；

L＝

等。步驟(b)反應的溫度在-40—60℃均可，優選-30—0℃；所用的溶劑為一般 的有機溶劑，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。

利用本發明的新化合物1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮制備普拉格 雷，其步驟是經磺酰化、縮合以及烯醇乙酰化最終合成的，反應路線如下：

本發明的有益效果：和已有的方法相比較，利用本發明的藥物中間體1-環 丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮制備普拉格雷所用原料及試劑均低毒而且價廉 易得，產生的三廢較少，同時操作簡單，收率較高，適用于工業生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何 限制。

熔點用毛細管法測定，溫度計未校正；Varian?Inova型核磁共振儀(內標TMS， 溶劑CDCl₃)；Finnign-MAT212型質譜儀；Polarimeter341型旋光儀。

實施例1

制備1-環丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物)

將17.8g(0.1mol)環丙基-2-氟芐基酮、120g(1.2mol)醋酸異丙烯酯、 5.7g(0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反應瓶中，加熱回流反應，不斷蒸出丙酮， 反應完全，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉 干燥，旋蒸得紅棕色油狀物20.9g，收率：95.0％。