[發明專利]具胰島素增敏活性的萘基羧酸類化合物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810202269.2
• 申請日: 2008-11-05
• 公開（公告）號: CN101735057A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 湯磊;王建塔;朱高峰
• 申請（專利權）人: 上海慈瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C69/708
• 分類號: C07C69/708;C07C67/30;C07C59/64;C07D213/38;C07D263/08;A61K31/216;A61K31/192;A61K31/44;A61K31/426;A61P3/10
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩

技術領域

本發明涉及具胰島素增敏活性的萘基羧酸類化合物及其制備方法，屬于藥物化學和2型糖尿病治療學領域。

背景技術

糖尿病是一種由于機體胰島素分泌絕對或相對不足而引起高血糖的代謝性疾病。長期高血糖可引發一系列以血管病變為重要基礎的慢性并發癥，導致患者殘疾或死亡，嚴重危害人類的健康，已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大病種。世界衛生組織(WHO)研究表明，從二十世紀八十年代開始，糖尿病患者人數以10％左右的平均增長率逐年增加。2000年全球糖尿病患者總數為1.71億(2.85％)，據WHO預測，到2030年，全球糖尿病患者將達到3.66億(6.1％)。臨床糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病，后者占90％以上。由于對糖尿病目前仍無理想的根治手段，如何有效控制血糖，延緩并發癥尤其是血管并發癥的發生發展，已成為人們關注的熱點。

隨著對糖尿病認識的深入，人們發現改善胰島素抵抗(insulin?resistance，IR，指機體對胰島素敏感性降低)和減輕胰島細胞損害是防治2型糖尿病的兩個重要方面。IR是2型糖尿病發病的重要基礎，大多數患者在無高血糖癥時已存在IR，早期改善IR是預防和延緩糖尿病及其并發癥的關鍵。增加機體靶細胞對胰島素的敏感性，除可降低血糖外，還能使患者受到過度刺激的胰島組織得到休整。因此，2型糖尿病臨床用藥的重點也逐漸從促胰島素分泌的藥物，轉向了胰島素增敏劑。研究發現傳統的雙胍類降血糖藥甲福明具有一定的胰島素增敏作用，近年來在臨床上得到廣泛應用。此外，噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)胰島素增敏劑如羅格列酮、吡格列酮等，以其獨特的改善胰島素抵抗作用備受臨床重視，該類藥物同時還具有改善脂質代謝、預防血管并發癥及保護胰島細胞等有益作用。但無論是甲福明還是TZDs，仍要經受不良反應、長期療效等方面的考驗，還遠遠不能滿足臨床的需要，尋找更多安全有效的抗糖尿病藥物是擺在藥學科研工作者面前的一項緊迫任務。從理論研究的角度看，甲福明和TZDs改善胰島素抵抗及其它有益作用的機制尚未完全闡明。因此，在新藥研究過程中，通過對作用機制的深入研究，同時與現有臨床藥物進行對比，可為藥物抗糖尿病及其并發癥作用機制的闡明提供實驗資料，并為進一步發現藥物作用的新靶點提供線索。

TZDs是上世紀90年代末期發展起來的一類全新的抗2型糖尿病藥，后來研究發現過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome?proliferator-activedreceptor，PPARγ)是其主要的作用靶點。PPARγ屬于PPAR核激素受體超家族，主要在脂肪細胞內表達，它是調節脂肪細胞分化的重要轉錄因子。它在與核內另一受體RXR(retinoid?X?receptor，視黃醇酸X受體)結合后，在一系列共激活因子作用下，與PPAR反應元件(PPRE)結合，調節一系列參與葡萄糖生成、轉運、利用以及與脂肪酸代謝有關的胰島素反應性基因的轉錄，從而提高機體對胰島素的敏感性。由于TZDs除可引起體重增加外，還可能存在持續性血容量增加和肝毒性等對用藥者的不安全因素，因此，人們又把目光轉向非TZDs?PPARγ激動劑的研究。近十幾年國外各大制藥公司爭相研究PPARγ激動劑，先后發現了數百個各種結構類型的激動劑，并有多個化合物上市或進入臨床試驗階段。我國目前還沒有一個完全自主創新、擁有獨立知識產權的同類產品進入市場。

發明內容

本發明的一個目的是提供具胰島素增敏活性的萘基羧酸類化合物。

本發明的另一個目的是提供該類化合物的制備方法。

為了達到上述目的，本發明的技術方案是提供一種具有通式(I)的萘基羧酸類化合物：

式(I)中：

R₁為氫原子，取代的或未取代的C_1-6烷基，取代的或未取代的芳基烷基，或取代的或未取代的芳香雜環基烷基；

R₂為氫原子或甲基；

n為0或1。

進一步地，所述R₁優選為

本發明還提供了萘基羧酸類化合物的制備方法，具體步驟為：

第一步：將(S)-α-甲基-6-羥基-2-萘基乙酸甲酯或(S)-α-甲基-6-羥基-2-萘基丙酸甲酯溶解于無水乙醚中，加入芳香烷基醇R₁OH及三苯基磷，于-5℃-0℃冰鹽浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進行米曲羅布縮合反應16h，蒸干溶劑；