[發明專利]紫杉烷衍生物，其制備方法及應用

無效

• 申請號: 200810202090.7
• 申請日: 2008-10-31
• 公開（公告）號: CN101386607A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: 徐從立;黃山
• 申請（專利權）人: 上海雙科醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07J63/00;A61K31/337;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所
• 代理人: 余明偉;魏秀莉

技術領域

本發明涉及側鏈含有有機酸的紫杉烷衍生物，其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

1971年Wani等(Wani?Mc，et?al，J.A.C.S.93,2325,1971.)從短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)樹皮中首次提取得到屬于所述紫杉烷類化合物的紫杉醇，其化學結構式如下：

已知紫杉醇對B-16黑色素瘤、L-1210和P-388白血病、MX-1乳腺癌和異種移植的CX-1結腸癌等許多腫瘤模型顯示極強的抗癌活性，其作用機理為它能促使微管蛋白聚合成微管，并在其存在下微管不再解體，使癌細胞限制在構架組織內而死亡[Dentsch-HM?et?al，J.M.C.32(4)，788，1989；Manfredi?JJ，et?al，Phannacolther25,83,1984]。1992年12月，美國FDA批準BMS公司的紫杉醇作為轉移性卵巢癌的二線治療藥；1993年12月又批準該藥作為晚期乳腺癌治療藥，目前該藥已經在二十多個國家批準上市。

但由于紫杉醇的細胞毒性，使得在臨床應用中存在較多的危險性。對紫杉醇及其它活性紫杉烷的結構進行結構修飾，尋找低毒性，高活性的紫杉烷前藥已成為人們研究的重點。多烯紫杉醇是通過結構改造合成的一種紫杉醇衍生物，具有較小的毒性和較好的生物利用度，目前已經在40多個國家上市。因此研究高效低毒的紫杉烷衍生物具有重要意義。

發明內容

本發明提供一類新的紫杉烷衍生物。

本發明提供這類新的紫杉烷衍生物的制備方法。

本發明提供這類新的紫杉烷衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明紫杉烷衍生物的化學結構通式如下：

式中：R1為C＝O時，R₂為Ph或-OC(CH₃)₃；

R₁為CHOH時，R₂為Ph；

R′為醇羥基被完全乙酰化的有機酸：阿魏酸、迷迭香酸、綠原酸、莽草酸、白樺脂酸、齊墩果酸、熊果酸或甘草次酸等。

本發明紫杉烷衍生物的制備方法包含以下步驟：

1)有機酸的乙酰化

有機酸的乙酰化反應方法參見文獻(畢毅等，中國藥科大學學報，2007，38(2)，108-111)。取有機酸(阿魏酸、迷迭香酸、綠原酸、莽草酸、白樺脂酸、齊墩果酸，熊果酸或甘草次酸等)溶解于吡啶中，與醋酐進行乙酰化反應制得醇羥基被完全乙酰化有機酸。1克分子有機酸使用40-60升吡啶，有機酸與醋酐的克分子比為1-4：1，反應溫度10-90℃，反應時間12-48小時。反應結束后加入乙酸乙酯萃取，1克分子有機酸使用40-60升乙酸乙酯，再分別用1％-10％鹽酸、水和飽和食鹽水洗滌有機相2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到醇羥基被完全乙酰化的有機酸。

有機酸乙酰化的反應方程式如下：

式中RCOOH為阿魏酸、迷迭香酸、綠原酸、莽草酸、白樺脂酸、齊墩果酸、熊果酸或甘草次酸等有機酸，R′COOH為醇羥基被完全乙酰化的有機酸：阿魏酸、迷迭香酸、綠原酸、莽草酸、白樺脂酸、齊墩果酸、熊果酸或甘草次酸等。

2)紫杉烷衍生物的合成

紫杉烷衍生物合成的反應方程式如下：

在惰性氣體(氮氣，氬氣，氦氣或氖氣)保護下，紫杉烷化合物(紫杉醇，多烯紫杉醇或9-二氫紫杉醇)溶解在二氯甲烷中，加入催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二環己基碳二亞胺(DCC)，再加入醇羥基被完全乙酰化的有機酸，一起進行酯化反應制得紫杉烷衍生物。1克分子紫杉烷化合物使用40-90升二氯甲烷。紫杉烷化合物，DMAP，DCC與醇羥基被完全乙酰化的有機酸的克分子比為1：0.5-2：0：5-2：0.8-2，反應溫度10-50℃，反應時間1-5小時。反應結束后加入作為萃取劑的乙酸乙酯，1克分子紫杉烷化合物使用40-90升乙酸乙酯，反應液依次以1％-10％的鹽酸洗滌一次，飽和食鹽水洗滌2次，1克分子紫杉烷化合物使用40-90升鹽酸和40-90升飽和食鹽水，分離得的有機相以無水硫酸鈉干燥，減壓收干得固體，固體經硅膠柱層析進行純化，得紫杉烷衍生物，得率為82-92％。

本發明紫杉烷衍生物的藥理試驗

1)使用人腫瘤細胞株進行細胞毒性試驗