[發(fā)明專利]一種4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810201179.1
• 申請(qǐng)日: 2008-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN101723929A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張福利;吳泰志;謝美華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07D317/40
• 分類號(hào): C07D317/40
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的 純化方法。

背景技術(shù)

式(I)所示的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯是抗高血壓藥物 奧美沙坦酯和抗感染類藥物法羅培南酯(Faropenem?Medoxomil)、普利沙星 (Prulifloxacin)、侖氨芐西林(lenampicillion)等的中間體。在所述各種藥物 的合成過程中，通常涉及到式(I)中間體的后處理純化問題。

文獻(xiàn)(US5466811)報(bào)道4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯由3-羥 基-2-丁酮與光氣(或三光氣)先縮合成酯，再在高溫(160～170℃)分 子內(nèi)環(huán)合制得式(I)所示化合物。因在160～170℃進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，結(jié)果 反應(yīng)液變黑，環(huán)合反應(yīng)所得產(chǎn)物為黑褐色粘稠狀固體，用苯跟正己烷的混 合溶劑重結(jié)晶得4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。該文獻(xiàn)用苯跟正己 烷的混合溶劑重結(jié)晶時(shí)需用活性碳脫色，操作不便。另一方面，由于苯毒 性大，對(duì)操作者自身也存在危險(xiǎn)。而且該方法中使用混合溶劑重結(jié)晶，溶 劑回收利用比較困難。

關(guān)于4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯制備的后處理純化重結(jié)晶 方法另有以下文獻(xiàn)報(bào)道：

(1)肖旭輝等人采用石油醚重結(jié)晶(精細(xì)化工中間體，2004，34(6)： 35-36)。

(2)程春生等人采用乙醚重結(jié)晶(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(2)： 67-69)。

(3)高楊等人采用乙醚重結(jié)晶(中國專利03149866)。

(4)蘇為科等人采用乙醚重結(jié)晶(中國專利03150456)。

這些文獻(xiàn)均采用單一的醚類溶劑重結(jié)晶，較苯跟正己烷的混合溶劑重 結(jié)晶具有一定的改進(jìn)，但是醚類溶劑沸點(diǎn)低、揮發(fā)性強(qiáng)，溶劑回收率低。 另外乙醚沸點(diǎn)低、揮發(fā)性強(qiáng)，易著火，操作危險(xiǎn)。這些因素均導(dǎo)致該類方 法不利于實(shí)際應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種分離純化4，5-二甲基-2-氧代 -1，3-二氧雜環(huán)戊烯的方法，該方法簡便易行，可以安全高效地提純4，5-二 甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯。

令人意想不到地，發(fā)明人在試驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)4，5-二甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯可以采用水蒸氣蒸餾的方式進(jìn)行純化，將產(chǎn)物與水蒸氣一并 蒸出，冷卻即可得到高純度的白色產(chǎn)物。

水蒸氣蒸餾通常可以用于分離純化和水不相混溶的揮發(fā)性有機(jī)物。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，雖然常規(guī)的水蒸氣蒸餾中分離純化的對(duì)象一般為 液態(tài)，而在本發(fā)明的技術(shù)方案中，作為分離純化對(duì)象的4，5-二甲基-2-氧代 -1，3-二氧雜環(huán)戊烯為固體狀態(tài)，但是這并不影響本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)現(xiàn)。 不受任何現(xiàn)有的理論約束，在本發(fā)明中可以認(rèn)為，將一定溫度的水蒸氣持 續(xù)通入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯固體的容器，例如一蒸餾 裝置中對(duì)其進(jìn)行加熱時(shí)，可以使該4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯固 體和水蒸氣液化的水產(chǎn)生類似于共沸的物理現(xiàn)象，其結(jié)果是4，5-二甲基-2- 氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯逐漸以氣體狀態(tài)和一部分水蒸氣一起被帶出。對(duì)該 氣體狀態(tài)的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯和水蒸氣的混合物進(jìn)行 冷凝，即可收集到含有該純化產(chǎn)品的餾出物。然后對(duì)餾出物作進(jìn)一步冷卻 即可使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯析出，得到純化產(chǎn)物。在本發(fā) 明中，所述的水蒸氣蒸餾應(yīng)當(dāng)廣義理解為上述過程。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，除了以上介紹的加熱方式，本發(fā)明技術(shù)方 案中對(duì)4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯加熱的步驟還可以采用其他 替代方式。例如，直接將水加入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯 的容器中，將其加熱至沸騰，以蒸出氣體狀態(tài)的4，5-二甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯與水的混合物。當(dāng)然，加熱的方式并不重要，只要沸騰即可。 前述的水蒸氣加熱方式和這種直接加熱的方式也可以組合使用，在兩者組 合應(yīng)用時(shí)，由于水蒸氣液化可以產(chǎn)生水，還可以選擇預(yù)先添加水或者不添 加水。

具體而言，本發(fā)明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯的純 化方法包括下列步驟：