[發明專利]一種4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯的純化方法

有效

• 申請號: 200810201179.1
• 申請日: 2008-10-14
• 公開（公告）號: CN101723929A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: 張福利;吳泰志;謝美華
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D317/40
• 分類號: C07D317/40
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的 純化方法。

背景技術

式(I)所示的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯是抗高血壓藥物 奧美沙坦酯和抗感染類藥物法羅培南酯(Faropenem?Medoxomil)、普利沙星 (Prulifloxacin)、侖氨芐西林(lenampicillion)等的中間體。在所述各種藥物 的合成過程中，通常涉及到式(I)中間體的后處理純化問題。

文獻(US5466811)報道4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯由3-羥 基-2-丁酮與光氣(或三光氣)先縮合成酯，再在高溫(160～170℃)分 子內環合制得式(I)所示化合物。因在160～170℃進行環合反應，結果 反應液變黑，環合反應所得產物為黑褐色粘稠狀固體，用苯跟正己烷的混 合溶劑重結晶得4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯。該文獻用苯跟正己 烷的混合溶劑重結晶時需用活性碳脫色，操作不便。另一方面，由于苯毒 性大，對操作者自身也存在危險。而且該方法中使用混合溶劑重結晶，溶 劑回收利用比較困難。

關于4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯制備的后處理純化重結晶 方法另有以下文獻報道：

(1)肖旭輝等人采用石油醚重結晶(精細化工中間體，2004，34(6)： 35-36)。

(2)程春生等人采用乙醚重結晶(中國醫藥工業雜志，2005，36(2)： 67-69)。

(3)高楊等人采用乙醚重結晶(中國專利03149866)。

(4)蘇為科等人采用乙醚重結晶(中國專利03150456)。

這些文獻均采用單一的醚類溶劑重結晶，較苯跟正己烷的混合溶劑重 結晶具有一定的改進，但是醚類溶劑沸點低、揮發性強，溶劑回收率低。 另外乙醚沸點低、揮發性強，易著火，操作危險。這些因素均導致該類方 法不利于實際應用。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是提供一種分離純化4，5-二甲基-2-氧代 -1，3-二氧雜環戊烯的方法，該方法簡便易行，可以安全高效地提純4，5-二 甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯。

令人意想不到地，發明人在試驗中首次發現4，5-二甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環戊烯可以采用水蒸氣蒸餾的方式進行純化，將產物與水蒸氣一并 蒸出，冷卻即可得到高純度的白色產物。

水蒸氣蒸餾通常可以用于分離純化和水不相混溶的揮發性有機物。本 領域技術人員應當理解，雖然常規的水蒸氣蒸餾中分離純化的對象一般為 液態，而在本發明的技術方案中，作為分離純化對象的4，5-二甲基-2-氧代 -1，3-二氧雜環戊烯為固體狀態，但是這并不影響本發明技術方案的實現。 不受任何現有的理論約束，在本發明中可以認為，將一定溫度的水蒸氣持 續通入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯固體的容器，例如一蒸餾 裝置中對其進行加熱時，可以使該4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯固 體和水蒸氣液化的水產生類似于共沸的物理現象，其結果是4，5-二甲基-2- 氧代-1，3-二氧雜環戊烯逐漸以氣體狀態和一部分水蒸氣一起被帶出。對該 氣體狀態的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯和水蒸氣的混合物進行 冷凝，即可收集到含有該純化產品的餾出物。然后對餾出物作進一步冷卻 即可使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯析出，得到純化產物。在本發 明中，所述的水蒸氣蒸餾應當廣義理解為上述過程。

本領域技術人員應當了解，除了以上介紹的加熱方式，本發明技術方 案中對4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯加熱的步驟還可以采用其他 替代方式。例如，直接將水加入置有4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯 的容器中，將其加熱至沸騰，以蒸出氣體狀態的4，5-二甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環戊烯與水的混合物。當然，加熱的方式并不重要，只要沸騰即可。 前述的水蒸氣加熱方式和這種直接加熱的方式也可以組合使用，在兩者組 合應用時，由于水蒸氣液化可以產生水，還可以選擇預先添加水或者不添 加水。

具體而言，本發明所提供的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的純 化方法包括下列步驟：