[發(fā)明專利]雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、其藥物組合物及其在抗生殖系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810167306.0
• 申請日: 2008-10-10
• 公開（公告）號: CN101481401A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李援朝;李征;林莉萍;繆澤鴻;任進(jìn);李川;甘勇;丁鍵;馮慧瑾
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 朱 梅;黃麗娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一類雷公藤二萜 類內(nèi)酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物及含有 治療有效劑量的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué)上 可接受的鹽和水合物及常規(guī)的藥學(xué)輔料的藥物組合物及其劑型，以及 該藥物組合物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

雷公藤(Tripterygium?Wilfordii?Hook?F)又稱黃藤，屬衛(wèi)矛科雷公藤 屬植物，中國有四種，其中有三種入藥，分別是主產(chǎn)于長江中下游地 區(qū)的雷公藤，主產(chǎn)于長江流域及西南的昆明山海棠及主產(chǎn)于東北和日 本的東北雷公藤。雷公藤最早收載于《神龍本草經(jīng)》，其主要化學(xué)成分 有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，近二十年來的研究表明它具有抗 腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等活性。

雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之 一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究 外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療白血病，但由于雷公藤內(nèi)酯醇的 毒副作用，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造 大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無根本性改動。當(dāng)這 類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體 內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇 的毒副作用。同時以往對雷公藤內(nèi)酯醇衍生物的抗腫瘤藥效研究大多 無特異性，因此抗腫瘤瘤譜不夠明確。

本發(fā)明的重點(diǎn)在于對雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的深入研究，對其結(jié) 構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公 藤二萜類內(nèi)酯衍生物，其中最有代表性的一種結(jié)構(gòu)改造方式是用手性 的環(huán)氧代替了以往認(rèn)為是雷公藤內(nèi)酯醇活性必需基團(tuán)的C14β-OH。進(jìn) 一步通過各種制劑手段將這些衍生物制成各種劑型，在隨后的藥理毒 理實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)這些衍生物對于腫瘤疾病，尤其是生殖系統(tǒng)的腫瘤 具有良好的治療作用，其中制備的(14S)-14-脫羥基-14，21-環(huán)氧雷公藤內(nèi) 酯醇的作用尤其明顯，具有高效、低毒、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，具有很好 的用于治療腫瘤等增生性疾病的開發(fā)前景，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu) 體及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物。

本發(fā)明的另一目的是提供包括上述雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、其 光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物以及常規(guī)的藥學(xué)輔料的藥 物組合物及其劑型。

本發(fā)明的再一目的是提供上述藥物組合物的用途。

根據(jù)本發(fā)明，提供以下通式(1)所示的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、 其光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物：

其中，

C₅和C₆以碳碳單鍵或碳碳雙鍵相連；

當(dāng)C₅和C₆以碳碳單鍵相連時，P和Q分別表示連接在C₅位和C₆位上的氫、氧、羥基、鹵素、巰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或 C1～C6烷巰基；

當(dāng)C₅和C₆以碳碳雙鍵相連時，此時C₅除與C₄、C₆以及C₁₀連接 外無其他取代基團(tuán)，P不代表任何取代基團(tuán)，C₆位上取代基Q則僅代 表氫原子；

C₁₄XY表示C₁₄位處的結(jié)構(gòu)是C₁₄(OH)CH₂OH、或

W和Z分別表示連接在C₁₂位和C₁₃位上的氧、羥基、鹵素、巰基、 C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基或C1～C6烷巰基；

在上式中，連接X、Y、Z、W、P和Q的“——”代表或者

根據(jù)本發(fā)明的雷公藤二萜類內(nèi)酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體及其藥學(xué) 上可接受的鹽和水合物，其具有以下通式(2)所示結(jié)構(gòu)，

其中，C₁₄XY為(14S)-14，21-環(huán)氧結(jié)構(gòu)，W與Z為分別連接在C₁₂和C₁₃位的α(S)構(gòu)型的氧，P為α(R)構(gòu)型的氫或羥基，Q為氫；或者