[發(fā)明專利]一種速溶凍干纖維蛋白原和凝血酶制劑組合物、制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810167199.1
• 申請(qǐng)日: 2008-10-08
• 公開（公告）號(hào): CN101371921A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余美倫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 余美倫
• 主分類號(hào): A61K38/48
• 分類號(hào): A61K38/48;A61P7/04;A61K38/36
• 代理公司: 北京安博達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 徐國(guó)文

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種凍干纖維蛋白原制劑和凝血酶制劑，具體講涉及一種纖維蛋白原制劑 和凝血酶制劑組合物、制備方法和其用途。

背景技術(shù)

纖維蛋白原即凝血因子I，是血漿蛋白的主要成份之一，分子量約為34萬，纖維蛋白 原在凝血酶的作用下可形成纖維蛋白，進(jìn)而與血小板等一起形成穩(wěn)固的纖維蛋白血栓，因 而在臨床上與凝血酶一起用于急救止血、創(chuàng)口粘合。凝血酶即凝血因子II，是一種快速止 血藥，直接作用于凝血過程中的最后步驟，在鈣離子與凝血因子XIII的共同作用下，最終 使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的纖維蛋白網(wǎng)發(fā)揮止血功效。因此纖維蛋白原和凝血酶組合物具 有其它止血藥無法比擬的止血速度和作用強(qiáng)度。

凝血酶的止血速度，僅需3～5秒鐘。纖維蛋白原和凝血酶組合物已被廣泛應(yīng)用于外 科手術(shù)過程中，使手術(shù)創(chuàng)面愈合時(shí)間縮短，感染發(fā)生率降低。用于血管和神經(jīng)的顯微吻合 手術(shù)，可以減少甚至完全不用縫合，使手術(shù)時(shí)間縮短，而且更安全，是一種理想的止血材 料。

纖維蛋白原離開機(jī)體后在液態(tài)時(shí)易失活，保存時(shí)間短。所以為了延長(zhǎng)保存時(shí)間，將其 制成凍干制劑，使用時(shí)用注射用水復(fù)溶。但純度較高的凍干纖維蛋白原很難在室溫下溶解， 即使在較低濃度1～2％也需在30～37℃下才能徹底溶解，且溶解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20～30分鐘， 不適應(yīng)臨床手術(shù)和急救的需要。本制備工藝采用氨基酸緩沖液快速溶解纖維蛋白原，滿足 了臨床需要。

纖維蛋白原和凝血酶在臨床上應(yīng)用的另一個(gè)問題是安全問題。采用人血為原料，若病 毒滅活不徹底，就可能引起艾滋病病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV) 等病毒的傳染。若采用豬血或牛血為原料，雖然能夠避免以上問題，但由于動(dòng)物疫情的出 現(xiàn)，仍需要徹底滅活病毒。目前用于血液制品大規(guī)模生產(chǎn)的病毒滅活方法主要用S/D法和 干熱法兩次滅活。S/D法能破壞脂包膜病毒的外膜結(jié)構(gòu)，因而可有效滅活乙腦等人畜共患 脂包膜病毒。由于S/D法滅活病毒時(shí)條件比較溫和，對(duì)纖維蛋白原和凝血酶的結(jié)構(gòu)和活性 幾無破壞作用，但是S/D法不能滅活非脂包膜病毒。干熱處理能有效滅活脂包膜病毒和非 脂包膜病毒如乙腦病毒、戊肝病毒、豬細(xì)小病毒、偽狂犬病毒等人畜共患病毒。干熱滅活 可作為纖維蛋白原和凝血酶分裝、凍干、真空密封等生產(chǎn)程序的最后一步，不僅可以避免 制品的再污染，而且成本低，投資少，便于大規(guī)模生產(chǎn)。但干熱滅活法會(huì)引起纖維蛋白原 變性，加入甘露醇可減少干熱對(duì)纖維蛋白原的變性作用。

ZL98802175.7號(hào)專利公開了一種含纖維蛋白原、氨甲環(huán)酸和精氨酸或賴氨酸或精氨酸 與賴氨酸的混合物，其中氨甲環(huán)酸的量為1～20％，精氨酸或賴氨酸的量為0.1～4％。此 專利通過添加了氨基酸作為穩(wěn)定劑，可以減少干熱對(duì)纖維蛋白的變形作用，但是此發(fā)明披 露的技術(shù)方案中纖維蛋白原和穩(wěn)定劑組成的制劑仍為液態(tài)，所以存在儲(chǔ)存時(shí)間較短，穩(wěn)定 性較差和生物活性降低的缺點(diǎn)。

ZL03142013.3號(hào)專利公開了一種由纖維蛋白原和穩(wěn)定劑組成的凍干纖維蛋白原制劑， 由纖維蛋白原和穩(wěn)定劑組成，穩(wěn)定劑由L-精氨酸或L-精氨酸鹽類和山梨醇組成，其中纖維 蛋白原的濃度為0.5～15％，L-精氨酸或其鹽0.1～10％，山梨醇0.1～10％。此專利通過添 加穩(wěn)定劑，縮短了溶解時(shí)間，但此專利的不足為：將纖維蛋白原與氨基酸一起制成凍干粉， 使用時(shí)用注射用水復(fù)溶，復(fù)溶速度仍然較慢，且在使用過程中量取注射用水復(fù)溶，操作不 夠簡(jiǎn)單快捷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種速溶、使用方便、儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)、耐干熱法處理的凍干纖維蛋 白原和凝血酶制劑的組合物。

本發(fā)明提供的凍干纖維蛋白原和凝血酶制劑包括：含纖維蛋白原凍干粉和纖維蛋白原 凍干粉溶解液的組合物1，和含凝血酶凍干粉和凝血酶凍干粉溶解液的組合物2。

本發(fā)明分別將纖維蛋白原和凝血酶制成凍干粉，使用時(shí)用纖維蛋白原溶解液溶解纖維 蛋白原凍干粉，用凝血酶溶解液溶解凝血酶凍干粉，再將溶解后的纖維蛋白原溶液和凝血 酶溶液配合使用。由于纖維蛋白原由α、β、γ三組不同的多肽鏈所構(gòu)成，根據(jù)相似相容的 化學(xué)原理，易溶于具有一定離子強(qiáng)度的氨基酸緩沖溶液中。由于緩沖液中的酸基與纖維蛋 白原分子中堿性殘基的結(jié)合成鹽反應(yīng)，緩沖液中的堿基與纖維蛋白原分子酸性殘基的結(jié)合 成鹽反應(yīng)，這些成鹽反應(yīng)加快了纖維蛋白原的溶解，所以纖維蛋白原在氨基酸的緩沖溶液 中溶解速度加快。