[發明專利]抗濫用阿片樣物質劑型

無效

• 申請號: 200810166734.1
• 申請日: 2002-05-10
• 公開（公告）號: CN101439024A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: 郭懷翃;曾婭娣;M·霍華德-斯巴克斯;詹輝
• 申請（專利權）人: 恩德制藥公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K45/06;A61K31/485;A61P25/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

本申請是申請號為028097378的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及抗濫用阿片樣物質組合物。

相關的技術背景

嗎啡，一種阿片樣物質，已經成為非常有效的鎮痛化合物使用了許多年。而多年來人們也了解其成為濫用靶向的潛在性。嗎啡和其他阿片樣物質和衍生物在藥物工業中用作麻醉性鎮痛藥、安眠藥、鎮靜藥、抗腹瀉藥和鎮咳藥。最經常地，將它們用作強效鎮痛藥。公知阿片樣物質具有成癮作用。盡管存在成癮和濫用的潛在性，但阿片樣物質由于其優異、有效的鎮痛性質而被廣泛使用。所述阿片樣物質包括可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮，和丙氧芬。過去，阿片樣物質的濫用一般局限于在非法實驗室中制造的違法藥品。藥用阿片樣物質的濫用相當有限。因此，過去藥用阿片樣物質的制造者的行為對阿片樣物質的非法濫用很少或沒有影響。

然而，目前趨勢有所改變。藥用阿片樣物質的濫用已經增多。長效釋放阿片樣物質劑型的情況中尤為確鑿。長效釋放阿片樣物質劑型減少給藥次數。所以，各種片劑必須含有數片即時釋放片劑中所含的阿片樣物質的量。由此造成含有極大增加量的阿片樣物質劑型的生產。一片長效釋放片劑可以給潛在癮君子提供比低劑量、即時釋放劑型更多的阿片樣物質。從控釋片劑給癮君子帶來比從即時釋放片劑那里更強或者更高的欣快感。由此使癮君子更加希望獲得這樣的片劑。

以往對于口服給藥的抗濫用阿片樣物質組合物的嘗試包括具有重要口服活性并且在注射給藥時具有活性的阿片樣物質，與口服不如注射有效的阿片樣物質拮抗劑聯合。這有助于預防濫用，包括粉碎和溶劑組合物隨后注射。許多處方阿片樣物質鎮痛藥物組合物是設計為口服給藥的片劑。所以具有極低口服生物利用度的阿片樣物質拮抗劑在以非腸道有效量口服攝取時沒有作用。因此，當片劑按照意愿攝取時所述的拮抗劑沒有作用，但如果片劑經非腸道濫用時卻具有大大增強的作用。

所述的阿片樣物質拮抗劑在直接進入血液時具有非常高的效應。所以，通過粉碎片劑、將其溶解，并且注射或吸入(鼻內給藥)來濫用阿片樣物質，將使拮抗劑產生其完全作用，尤其是阻斷阿片樣物質受體，阻止濫用者享受阿片樣物質效果，并且誘發阿片樣物質依賴性個體中的戒斷。

此外，過去，片劑相對低劑量，并且含有比現在使用的長效釋放片劑更低水平的阿片樣物質，而且濫用者需要更多的片劑。所以，口服濫用較為困難且不常見。隨著長效釋放阿片樣物質組合物的口服濫用的增多，應當開發使口服濫用更加困難、不為人希望且使濫用者憎惡的片劑。一篇描述解決阿片樣物質控釋的濫用問題的專利申請是Euroceltique，S.A.的PCT專利申請公報WO?01/58451。該公報討論了具有可釋放形式的阿片樣物質激動劑，和在劑型完整給藥時基本上不釋放的螯合阿片樣物質拮抗劑的耐損口服阿片樣物質激動劑制劑。由該劑型在破損后釋放出的阿片樣物質拮抗劑的量與由完整劑型釋放出的該拮抗劑的量的比例為4:1或更高。然而，這可能有助于阻止濫用者粉碎片劑，但仍然需要抗濫用阿片樣物質制劑。本發明設計這樣的片劑。

發明概述

本發明涉及在一片中含有阿片樣物質激動劑和阿片樣物質拮抗劑的控釋藥物劑型。該拮抗劑同時為即時和控釋形式。一部分的拮抗劑可以存在于激動劑的同一基質內和與激動劑分開的基質內。

本發明還涉及一種控釋藥物劑型，其中在一種基質內含有阿片樣物質激動劑并且在獨立于該阿片樣物質激動劑基質的基質和片劑的包衣內含有阿片樣物質拮抗劑。拮抗劑的單獨基質允許非依賴性釋放速率來獲得阿片樣物質激動劑和拮抗劑，而當所述片劑被攝取時包衣或即時釋放層內的拮抗劑能夠立刻釋放一些拮抗劑。拮抗劑可以非常緩慢地釋放，或者當經口服攝取片劑時可以部分含存，并且部分釋放。粉碎判決造成阿片樣物質拮抗劑的完全釋放，防止或阻礙濫用。此外，由于不是所有的阿片樣物質拮抗劑都被螯合，所以溶解該片劑也將釋放出足夠的阿片樣物質拮抗劑來阻礙非腸道濫用。然而，正常給藥應不釋放足夠拮抗劑來影響激動劑的整體性質。

優選實施方式的詳述