[發明專利]吉非羅齊的多晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 200810162024.1
• 申請日: 2008-11-13
• 公開（公告）號: CN101555202A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 錢紹軍;趙金浩;王暉;胡秀榮
• 申請（專利權）人: 浙江精進藥業有限公司
• 主分類號: C07C59/13
• 分類號: C07C59/13;C07C51/43;A61P3/06
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 盛輝地

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域。涉及吉非羅齊的多晶型的制備方法，具體涉及吉非羅齊的晶型I及其制備方法。?

背景技術

吉非羅齊(Gemfibrozil)化學名為2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧基)-戊酸，英文名為5-(2，5-dimethylphenoxy)-2，2-dimethylpentanoic?acid，結構式如下：?

吉非羅齊是1982年在美國上市的降血脂新藥，它克服了以往降血脂藥安妥明對肝臟的嚴重毒副作用，保留了其有效作用，用于防止動脈硬化，有助于減少心肌梗塞的發病率，口服后胃腸道吸收良好，可長期服用，因此受到高血脂病人的歡迎.由于該藥安全可靠，受到世界衛生組織(WHO)及美國藥政部門(FDA)的認可，被編入美國藥典，成為法定藥物。?

吉非羅齊的制備方法已有文獻報道，專利EP0462066報道了一種吉非羅齊無定型的制備方法，但迄今為止尚無吉非羅齊其它晶型的報道。無定型吉非羅齊穩定性差，在正常保存條件下極易轉型，需分散在高聚物介質中保存。?

中國專利200710008478.4公開了一種亞微米級的吉非羅齊粉體，采用反應結晶法，獲得500-5um的粉體，溶解性好，但穩定性差。?

發明內容

本發明針對現有技術存在的吉非羅齊無定型穩定性差，保存困難的問題，提供吉非羅齊的多晶型的制備方法，吉非羅齊用一定量醇、酮、酯、醚的溶劑溶解、結晶、過濾、干燥，獲得了吉非羅齊晶型I，具有穩定性好，便于生產、運輸和儲存。?

本發明提供的吉非羅晶型I，其特征是：該晶型的X射線衍射圖譜，在2θ(°，±0.2)6.32°，11.52°，11.89°，12.69°，13.45°，13.83°，15.02°，16.65°，17.14°，17.39°，17.99°，17.27°，18.78，?19.13°，19.79°，21.95°，23.27°，24.23°，25.12°，26.92°，34.94°處，顯示出特征衍射峰；在溴化鉀中的紅外吸收光譜波數(cm^-1)為：1705，1509，1472，1402，1285，1270，1212，1158，1128，1047，940，802cm^-1等。在差熱分析曲線中在60.8℃有吸熱峰。?

本發明提供的吉非羅晶型I的制備方法，是將吉非羅齊用一定量醇、酮、酯、醚的溶劑溶解、結晶、過濾、干燥，形成吉非羅齊晶型I；制備步驟如下：?

(a)將吉非羅齊加入到醇、酮、酯、石油醚、烷烴的1種或2種溶劑中，加熱回流，攪拌溶解，形成吉非羅齊溶液；所述溶液中吉非羅齊的重量與溶劑的體積比為0.2～2；?

(b)將上述溶液在0～5℃的冰水浴中結晶；?

(c)過濾分離得到固體，在40℃下真空烘干8小時干燥，得吉非羅齊晶型I。?

本發明所述的制備吉非羅齊晶型I的方法中，所用的醇是：乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇；優選的是乙醇、丙醇、異丙醇，更優選的是乙醇；所用的酮是：丙酮、丁酮、甲基乙基酮，優選的是丙酮；所選用的酯是：乙酸乙酯、甲酸乙酯，優選的是乙酸乙酯；所選項用的烷烴主要為環己烷、乙基環己烷。?

本發明提供吉非羅齊的多晶型的制備方法，工藝簡單，獲得的吉非羅齊晶型I，具有穩定性好，便于生產、運輸和儲存，能滿足作為制劑原料的一切要求等優點。試驗表明，本發明制備獲得的I晶型吉非羅齊，可在常溫條件保存2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物的要求。?

附圖說明

附圖1是吉非羅齊多晶型I的X射線粉末衍射圖譜(XRD)；?

附圖2是吉非羅齊多晶型I的紅外光譜圖(FTIR)；?

附圖3是吉非羅齊多晶型I的差熱分析(DSC)圖；?

具體實施方式

實施例1：?

將10g吉非羅齊加入到5mL丙酮和2mL環己烷組成的混合溶劑中，加熱(約50℃)回流、攪拌直至完全溶解，將此溶液轉移至冰水浴(0～5℃)中結晶，過濾分離得到固體，在40℃下真空烘干8小時，得I晶型的吉非羅齊。?

實施例2：?

將10g吉非羅齊加入到5mL石油醚中，加熱(約50℃)回流、攪拌直至完全溶解，0～5℃的冰水浴中結晶，過濾分離得到固體，在40℃下真空烘干8小時，得I晶型的吉非羅齊。?

實施例3：