[發(fā)明專利]含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射用藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810153351.0
• 申請日: 2008-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN101732319A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔;黃欣
• 申請（專利權(quán)）人: 嚴(yán)潔
• 主分類號(hào): A61K31/5377
• 分類號(hào): A61K31/5377;A61K9/19;A61P9/06
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及含有鹽酸蘭地洛爾活性成分的注射 用藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

心血管疾病是人類健康最大殺手，在中國是引起死亡疾病中第一位。在規(guī)模 最大的美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA)于2003年召開年會(huì)時(shí)，美國Cleveland?CF?&?CWR 大學(xué)Young?J教授提到：美國每年有3千萬病人作非心臟手術(shù)，其中約300萬人 有冠心病或心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病。手術(shù)后1～4天內(nèi)發(fā)生心梗達(dá) 3％～17％，其中40％～70％死亡。

近年來一系列臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用β受體阻滯劑可明顯減少非心臟手術(shù)心血 管事件的發(fā)生，這已得到國內(nèi)外專家學(xué)者的認(rèn)可。在2002年頒布的ACC/AHA 最新的指南中指出：高危患者施行非心臟手術(shù)一般應(yīng)使用β受體阻滯，特別推薦 用于伴心律失常、有癥狀的冠心病、未治療的高血壓或伴有其他主要的冠心病危 險(xiǎn)，如糖尿病等患者。手術(shù)時(shí)，由于氣管內(nèi)插管及拔管、切開皮膚以及手術(shù)操作 等對身體的各種刺激，引起交感神經(jīng)興奮，釋放出過剩的兒茶酚胺，使心博數(shù)增 加，易引發(fā)心動(dòng)過速性心律失常。特別是伴有缺血性心臟疾病及高血壓的患者， 僅僅由于心博數(shù)增加就會(huì)增強(qiáng)心臟的負(fù)荷，從而引起冠狀動(dòng)脈等缺血。因此，麻 醉手術(shù)，特別是患者有缺血性心臟病或高血壓的患者進(jìn)行麻醉手術(shù)時(shí)，存在很大 的風(fēng)險(xiǎn)。椐文獻(xiàn)報(bào)道，即使在歐美等醫(yī)療設(shè)施及技術(shù)先進(jìn)的國家，上述事故的發(fā) 生率可達(dá)7％以上。由于麻醉手術(shù)時(shí)引發(fā)的心律失常是一種發(fā)生突然的可危及病 人生命的緊急事件，要求治療該病的急救藥物應(yīng)具有給藥方便、起效快、半衰期 短的特點(diǎn)。艾司洛爾是臨床上使用的第一個(gè)超短效、選擇性的第二代β1-受體阻 滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)而獲得的新化合物。

鹽酸蘭地洛爾(Landiolol?hydrochloride)，化學(xué)名稱為4-[(2S)-2-羥基 -3-[[2-[(4-嗎啉羰基)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基]甲酯鹽酸鹽，分子式為C₂₅H₃₉N₃O₈·HCl，分子量為546.05，性狀為白 色結(jié)晶性粉末，極易溶于水和甲醇，易溶于乙醇(99.5％)。其結(jié)構(gòu)式為：

(鹽酸蘭地洛爾，landiolol?hydrochloride)由日本小野藥品工業(yè)公司(Ono)開發(fā)， 2002年7月5日被日本厚生省批準(zhǔn)上市，商品名為ONOACT，規(guī)格50mg，用 于治療手術(shù)時(shí)的心動(dòng)過速性心律失常(心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)及竇性心動(dòng)過 速)。無論是從療效還是安全性來說，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優(yōu)勢，可作為 艾司洛爾的換代產(chǎn)品。但國內(nèi)尚未生產(chǎn)注射用鹽酸蘭地洛爾，也沒有進(jìn)口注射用 鹽酸蘭地洛爾。

手術(shù)時(shí)由于麻醉操作、手術(shù)侵襲等刺激使兒茶酚胺自交感神經(jīng)內(nèi)釋放，導(dǎo)致 突發(fā)心動(dòng)過速性心律失常。術(shù)前有局部缺血性疾病、高血壓等心肌局部缺血高危 的患者在心動(dòng)過速性心律失常時(shí)心肌氧耗量增加，可能引發(fā)缺血性心臟疾病或心 功能不全，對此必須作緊急處理。以往治療心動(dòng)過速性心律失常使用鈣拮抗劑、 β阻滯劑，但這些藥物的作用時(shí)問較長，調(diào)節(jié)性差，因此在使用時(shí)很擔(dān)憂心功能 過度降低及嚴(yán)重心功能不全的發(fā)生。而且至今在臨床使用的注射用β阻滯劑具有 β1作用，同時(shí)也有對β2受體的作用，擔(dān)心發(fā)生支氣管收縮而引起呼吸功能惡 化、末梢血管收縮引起循環(huán)障礙等到副作用。為此，臨床期待開發(fā)作用時(shí)間短、 選擇性強(qiáng)的β1阻滯劑。

鹽酸蘭地洛爾是一種新型的調(diào)節(jié)性好作用時(shí)間超短且具有高度選擇性的β1 阻滯劑，主要對存在于心臟的受體發(fā)生作用，通過拮抗從交感神經(jīng)末梢和腎上腺 髓質(zhì)游離的去甲腎上腺素和腎上腺素造成的心率增加作用，表達(dá)其抗心律不齊作 用。具有：①β1受體選擇性②β阻滯作用的持續(xù)性③對心律不齊的作用④減少 心動(dòng)過速時(shí)心搏出量的作用等藥理作用。

本藥劑在人的肝臟和血漿中會(huì)水解，迅速代謝。肝代謝清除率受肝血流控制， 約占全身清除率的一半。另外，in?vitro的血漿中代謝半衰期為4.1分鐘，血漿中 的代謝貢獻(xiàn)率也很大。

蘭地洛爾2002年9月在日本首次在日本上市，與鹽酸艾司洛爾相比，本品 起效時(shí)間快，作用強(qiáng)是鹽酸艾司洛爾替代品，在日本是手術(shù)過程中為防止發(fā)生動(dòng) 過速性心律失常首選藥物。

發(fā)明內(nèi)容