[發明專利]含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物及其用途

無效

• 申請號: 200810150301.7
• 申請日: 2008-07-10
• 公開（公告）號: CN101371835A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 蘇曉俠
• 申請（專利權）人: 陜西新安醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K9/00;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含有左旋雷貝拉唑的藥物組合物及其在治療活動性十二指腸潰瘍、良性活動性胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性的胃食管返流癥(GERD)、幽門螺旋桿菌陽性的十二指腸潰瘍或侵蝕性/潰瘍性胃—食管返流癥的維持期治療中的應用。

背景技術

雷貝拉唑鈉(Rabeprazole?Sodium，E3810，LY307640)是雷貝拉唑的藥用鈉鹽屬于苯并咪唑類質子泵抑制劑，通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌，阻斷了胃酸分泌的最終步驟。其腸溶片是日本衛材公司開發的新品種，商品名為于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美國和瑞典上市。臨床上主要用于治療胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合口潰瘍，反流對食管炎，卓-艾氏綜合癥等適應癥。注射用雷貝拉唑鈉于2004年7月在印度上市，規格為20mg，以雷貝拉唑鈉計，生產公司為印度Cipla制藥有限公司，商品名:Rabicip-I.V.。

左旋雷貝拉唑為雷貝拉唑的左旋體化學名為:S-(-)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑，中國專利(200710146360.2)公開了制備S-(-)雷貝拉唑的方法，但未公開將其制成可供臨床使用的制劑。國內尚無左旋雷貝拉唑制劑的相關報導。

發明內容

臨床研究表明雷貝拉唑具有很好的通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的作用，但也存在不小的不良反應。本發明人通過對雷貝拉唑的左旋體進行藥代動力學、藥效學等試驗研究，意外地發現左旋雷貝拉唑藥代動力學特征優于右旋雷貝拉唑和消旋雷貝拉唑，且左旋雷貝拉唑胃內pH維持在4以上的時間延長，使整個24小時胃內平均pH值升高，抑酸能力明顯提高.左旋雷貝拉唑具有代謝優勢，從而較消旋雷貝拉唑擁有更高的生物利用度，故將左旋雷貝拉唑用于制備通過抑制胃粘膜壁細胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的藥物更具有實用性。

藥代動力學研究顯示，口服給藥后體內S-(-)-雷貝拉唑濃度始終大于R-(+)-雷貝拉唑濃度，S型和R型對映體濃度的比值大于1，而且隨著時間增加S/R雷貝拉唑濃度比值呈上升趨勢。說明R在體內優先被消除，口服S-(-)-雷貝拉唑1小時后的血漿中有61％活性藥物，而消旋雷貝拉唑血漿中只有29％的活性成份。

體內藥效學研究表明，在體內試驗中，一般將胃液pH值定為4是一個理想的指標。胃液24h內pH值在4以上的時間越長，越有利于食管炎的愈合和癥狀的緩解。故衡量抑酸能力的方法是服藥后監測24h內胃液pH>4的時間百分比。口服左旋雷貝拉唑和雷貝拉唑后d1pH>4維持12h以上的百分比分別為52％和33％，到d5時則分別顯著增加至84％和73％；同樣結果見于pH>4維持16h以上的百分比，d1分別為17％和11％，到d5則分別增加至59％和41％。研究表明，左旋雷貝拉唑控制胃酸的能力遠強于消旋雷貝拉唑，左旋雷貝拉唑能將胃液pH維持在4以上的時間延長，使整個24h胃液平均pH值升高，抑酸能力明顯提高。

本發明的發明人通過試驗證明了左旋雷貝拉唑藥代動力學特征優于右旋雷貝拉唑和消旋雷貝拉唑，且左旋雷貝拉唑胃內pH維持在4以上的時間延長，使整個24小時胃內平均pH值升高，抑酸能力明顯提高，故將左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物制為適合臨床使用的質子泵抑制劑藥物制劑更具有實用性。應此，單獨含有左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的藥物組合物及其制備方法在臨床實踐中具有重要的意義。

本發明將提供左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的藥物組合物及其制備方法。

試驗發現左旋雷貝拉唑在水中溶解度較小，左旋雷貝拉唑鈉水中溶解度較大，但他們的穩定性較差，在酸中極不穩定，本發明人經過多次試驗發現溶液的pH值以及溶煤溫度對他們的穩定性有很大影響，為保證制劑的穩定性及臨床使用的安全性，本發明人制備了兩種可供臨床使用的制劑，口服制劑為腸溶制劑，靜脈給藥制劑為凍干制劑。

本發明涉及左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物的凍干制劑，其中含有左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物、左旋雷貝拉唑或其藥用鹽或其水合物可接受的輔料，其中所述輔料可包括凍干賦形劑、穩定劑、pH值調節劑等。賦形劑可選用甘露醇、乳糖、水解明膠、葡萄糖、右旋糖酐、氯化鈉、磷酸鈉，其中一種或二種以上組合。穩定劑可選賴氨酸、精氨酸、組氨酸、葡甲胺、依地酸二鈉其中一種或二種以上組合。pH值調節劑可選鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。