[發(fā)明專利]脫氫松香胺硫脲催化劑在高對(duì)映體雙手控合成手性化合物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810150140.1
• 申請(qǐng)日: 2008-06-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101318146A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王銳;蔣先興;張義福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): B01J31/02
• 分類號(hào): B01J31/02;C07C335/14;C07C205/45;C07C201/12;C07D307/46;C07D333/22;C07D275/02;C07B53/00
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司
• 代理人: 馬正良

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類脫氫松香胺-手性硫脲催化劑在高對(duì)映體雙手控合成γ- 硝基-芳香酮類和γ-硝基-芳香雜酮類手性化合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

不對(duì)稱有機(jī)催化作為二十一世紀(jì)新出現(xiàn)的概念，因其高效性和高選擇性， 成為構(gòu)建分子骨架的重要工具，在有機(jī)合成及制藥工業(yè)中發(fā)揮著巨大作用， 為醫(yī)藥、化學(xué)、材料和生物學(xué)的發(fā)展提供了廣闊的應(yīng)用前景。不對(duì)稱Michael 加成產(chǎn)物：γ-硝基羰基化合物在有機(jī)合成中是一類非常有用的合成中間體。 例如：γ-硝基-芳香酮類和γ-硝基-芳香雜酮類手性化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化 為在藥物化學(xué)上非常有用的手性吡咯烷衍生物等(R.Galeazzi，G.Martelli，G. Mobbili，M.Orena，S.Rinaldi，Tetrahedron：Asymmetry?2003，14，3353.)，而不同 構(gòu)型的手性化合物其藥物活性是不同的。因此，如果能實(shí)現(xiàn)不同構(gòu)型控制γ- 硝基-芳香酮類和γ-硝基-芳香雜酮類手性化合物的合成，那么將極大的推動(dòng) 醫(yī)藥合成的發(fā)展。

Takemoto等(T.Okino，Y.Hoashi，Y.Takemoto，J.Am.Chem.Soc.2003， 125，12672..)首次報(bào)道了用手性雙功能硫脲催化劑催化的Michael加成反應(yīng)， 他們用硫脲催化劑有效地催化了丙二酸二乙酯對(duì)一系列芳基取代的硝基乙烯 的加成反應(yīng)，該反應(yīng)得到了較好的收率，但只能得到(S)構(gòu)型的加成產(chǎn)物。

目前為止，多個(gè)研究小組合成并報(bào)道了個(gè)自的雙功能硫脲催化劑并應(yīng)用 于硝基烯烴的Michael加成反應(yīng)之中。例如：Wang等(J.Wang，H.Li，W.H. Duan，L.S.Zu，W.Wang，Org.Lett.2005，7，4713.)報(bào)道了一種手性聯(lián)萘硫脲催 化劑1a；Soós小組(B.Vakulya，S.Varga，A.Csampai，T.Soos，Org.Lett. 2005，7，1967.)，Connon小組(S.H.McCooey，S.J.Connon，Angew.Chem.Int. Ed.2005，44，6367.)和Dixon小組(P.S.Hynes，D.Stranges，P.A.Stupple，A. Guarna，D.J.Dixon，Org.Lett.2007，9，2107.)對(duì)天然金雞納生物堿結(jié)構(gòu)進(jìn)行修 飾，用硫脲取代C-9上的羥基，設(shè)計(jì)出了新型的由金雞納堿衍生的雙功能 硫脲催化劑2a-2b；Jacobsen研究小組(M.P.Lalonde，Y.G.Chen，E.N. Jacobsen，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，6366.)報(bào)道了一級(jí)胺硫脲雙功能催化 劑3a；Tsogoeva(D.A.Yalalov，S.B.Tsogoeva，S.Schmatz，Adv.Synth.Catal. 2006，348，826.)報(bào)道了雙功能手性一級(jí)胺硫脲催化劑4a-4b；Tang等 (C-L.Cao，M-C.Ye，X-L.Sun，Y.Tang，Org.Lett.2006，8，2901.)報(bào)道了脯氨酸 衍生的硫脲雙功能手性催化劑5a；此外在最近，Ma等研究小組(K.Liu， H-F.Cui，J.Nie，K-Y.Dong，X-J.Li，J-A.Ma，Org.Lett.2007，9，923.)，報(bào)道了以 糖環(huán)衍生的硫脲雙功能有機(jī)催化劑6a-6b。硫脲催化劑1a，2a-2b，3a，4a-4b， 5a和6a-6b的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。盡管以上研究小組合成了多種硫脲 催化劑并成功的應(yīng)用于不對(duì)稱手性合成之中，但是相比其他類型的催化劑， 目前已經(jīng)報(bào)道的硫脲催化劑還很少，其設(shè)計(jì)合成仍然是一項(xiàng)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。 目前，新型高效硫脲催化劑的設(shè)計(jì)合成仍然是有機(jī)化學(xué)家努力的目標(biāo)。而且 值得注意的是，上述報(bào)道的手性胺-硫脲催化劑只能在有效地控制反應(yīng)產(chǎn)物 其中之一構(gòu)型上表現(xiàn)出高的催化活性，而當(dāng)該類型的手性胺-硫脲催化劑在 控制反應(yīng)產(chǎn)物另一構(gòu)型的反應(yīng)中卻表現(xiàn)出很差的反應(yīng)性。例如：Ma等報(bào)道 的以糖環(huán)衍生的硫脲雙功能有機(jī)催化劑6a-6b，該硫脲催化劑中的環(huán)己二胺 部分構(gòu)型為(1R，2R)時(shí)，有效的催化了苯乙酮對(duì)硝基烯烴的不對(duì)稱Michael 加成反應(yīng)，其加成產(chǎn)物為(S)-γ-硝基酮。但是，當(dāng)催化劑中的環(huán)己二胺 部分構(gòu)型為(1S，2S)時(shí)，表現(xiàn)出了差的反應(yīng)性，生成的加成產(chǎn)物(R)-γ- 硝基苯乙酮僅僅有46％的產(chǎn)率，而對(duì)映體選擇性也有明顯的所下降(見(jiàn)圖 2)，也就是說(shuō)該催化劑中糖環(huán)部分對(duì)環(huán)己二胺部分在發(fā)揮其催化活性上具有 很高的選擇性。該研究表明只有其環(huán)己二胺部分構(gòu)型為(1R，2R)時(shí)，該硫脲 催化劑才能表現(xiàn)出催化高效性，得到好的產(chǎn)率和在立體空間上很好的控制構(gòu) 型(Si-面手控)，得到高度光學(xué)純度的(S)-γ-硝基酮。但是，硫脲催化 劑中糖環(huán)部分表現(xiàn)了對(duì)(1S，2S)-環(huán)己二胺很差的適配性，導(dǎo)致在Re-面手 性控制加成反應(yīng)時(shí)，得到的加成產(chǎn)物(R)-γ-硝基苯乙酮不僅顯示了差的 產(chǎn)率，而且還顯示了相對(duì)低的對(duì)映體選擇性。更重要的是，迄今為止還沒(méi)有 報(bào)道過(guò)高對(duì)映體合成γ-硝基-芳香雜酮類手性化合物的相關(guān)合成方法。