[發(fā)明專(zhuān)利]2－[[(苯甲氧基)羰基]氨基]－4－噻唑基乙酸酯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810140234.0
• 申請(qǐng)日: 2008-09-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101362735A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張學(xué)波;尹鵬;劉剛;徐立臣
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/48
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/48
• 代理公司: 淄博科信專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素類(lèi)抗生素的中間體的制備方法，具體涉及2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)

2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯為白色結(jié)晶粉末，易溶于二氯甲烷，氯仿等有機(jī)溶劑，常溫下微溶于甲醇，乙酸乙酯、丙酮等溶劑。主要用作合成頭孢布烯的原料，分子結(jié)構(gòu)式如下：

其中R為甲基、乙基等

J.Chem.Soc.，1948，2240頁(yè)敘述了以氨基噻唑乙酸乙酯為原料，在有機(jī)溶劑中與氯甲酸芐基酯反應(yīng)制備2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯。該法使用吡啶作為縛酸劑，步驟多，成本高，即使升高溫度收率也很低，并且處理廢水成本高，另外粗產(chǎn)品需要精制才能得到合格的產(chǎn)品。

J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1984，1227頁(yè)敘述了以氨基噻唑乙酸乙酯為原料，在水相中以NaHCO₃為縛酸劑與氯甲酸芐基酯反應(yīng)制備2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯。該方法要使用大大過(guò)量(2.5倍)的氯甲酸芐基酯才能與氨基噻唑乙酸乙酯反應(yīng)，成本較高，后處理的難度相應(yīng)提高，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)并不現(xiàn)實(shí)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的技術(shù)缺點(diǎn)，提供一種反應(yīng)工序少，成本低，無(wú)廢水排放的合成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的方法。

本發(fā)明2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯的制備方法，其特征在于：是以醇作為反應(yīng)物和溶劑，加入氯甲酸芐基酯和堿，以4-二甲氨基吡啶作催化劑與2-氨基-4-噻唑基乙酸酯反應(yīng)制得。

具體工藝步驟如下：

以醇作為反應(yīng)物和溶劑，加入1.0～1.5mol的氯甲酸芐基酯和等摩爾量的堿，以0.01～0.10mol的4-二甲氨基吡啶作催化劑，在-10～0℃反應(yīng)1～2h，升溫至0～15℃反應(yīng)4～10h，過(guò)濾；濾液加入1.0mol的2-氨基-4-噻唑基乙酸酯，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)12～24h，生成2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯。

所述的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸酯為相應(yīng)的甲酯或乙酯。

所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇的一種或者幾種；醇與2-氨基-4-噻唑基乙酸酯的質(zhì)量比為5～15:1。

所述的堿選自三乙胺、吡啶、碳酸鈉中的一種或者幾種。

以下結(jié)合典型的化學(xué)方程式說(shuō)明本發(fā)明的原理：

其中Cbz為C₆H₅CH₂OCO-，DMAP為4-二甲氨基吡啶。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1、可以用其他堿替代吡啶，降低了生產(chǎn)成本；

2、不需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)品可以直接達(dá)到要求，降低了溶劑用量；

3、整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)廢水排放，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

4、反應(yīng)工序少，操作簡(jiǎn)便，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表示的范圍。

實(shí)施例12-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯的制備

在一個(gè)500ml反應(yīng)瓶中，加入200g乙醇，0.5g(4mmol)4-二甲氨基吡啶，8.3g

(105mmol)吡啶攪拌，降溫至-5℃，加入17.9g(105mmol)氯甲酸芐基酯，繼續(xù)反應(yīng)2h，然后升溫至10℃，反應(yīng)8h，過(guò)濾。濾液投入18.6g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯，在此溫度下攪拌反應(yīng)18h，得到14.2g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸乙酯，收率44.4％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸乙酯計(jì))。

實(shí)施例22-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯的制備

在一個(gè)500ml反應(yīng)瓶中，加入86g甲醇，1.2g(10mmol)4-二甲氨基吡啶，10.1g(100mmol)三乙胺攪拌，降溫至-10℃，加入17.1g(100mmol)氯甲酸芐基酯，繼續(xù)反應(yīng)2h，然后升溫至15℃反應(yīng)6h，過(guò)濾。濾液投入17.2g(100mmol)2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯，在此溫度下攪拌反應(yīng)18h，得到10.7g的2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-4-噻唑基乙酸甲酯，收率35.0％(以2-氨基-4-噻唑基乙酸甲酯計(jì))。