[發(fā)明專利]擬人參皂苷元在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810136198.0
• 申請(qǐng)日: 2008-07-10
• 公開（公告）號(hào): CN101371847A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅風(fēng)華;于昕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東綠葉制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/58
• 分類號(hào): A61K31/58;A61K9/00;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/70;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及擬人參皂苷元的新用途，更具體地說涉及該化合物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

血小板的基本生理功能是黏附、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物(如ADP、5-羥色胺)，靜息狀態(tài)的血小板轉(zhuǎn)變?yōu)樯砉δ軤顟B(tài)即為血小板的活化。血小板活化后能提供磷脂表面，促進(jìn)血液凝固的進(jìn)行，形成由纖維蛋白包繞血小板組成的血栓。因此血小板作為血液的一種有形成分，在生理的止血和病理的血栓形成過程中，扮演了非常重要的角色。臨床研究表明，臨床上常見的心腦血管疾病如高血壓、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞及腦出血等疾病，均與血小板功能變化和血液流變學(xué)異常有關(guān)。

抗血小板藥物能夠抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞。常用的抗血小板藥物有：①阿司匹林：抑制TXA₂的生成，較少影響PGI₂的產(chǎn)生而起作用。但長期應(yīng)用，阿司匹林有可能引起胃炎或胃出血，所以應(yīng)用時(shí)應(yīng)定期檢查大便潛血。②潘生?。涵h(huán)核苷磷酸二酯酶抑制藥，抑制腺苷進(jìn)入血小板，使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增高，抑制血小板的聚集。潘生丁小劑量無效，大劑量時(shí)10％病人可能引起頭痛、頭暈、低血壓，甚至虛脫等副作用，故應(yīng)與阿司匹林合用減少劑量，防止副作用發(fā)生。③噻氯匹定和氯吡格雷：選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。但應(yīng)用此類藥物同時(shí)可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等以及血液系統(tǒng)癥狀如出血、血小板減少等。④PGE₁和PGI₂：兩藥具有強(qiáng)烈抑制血小板凝集和擴(kuò)張血管作用，但由于二者生物活性較多，故其不良反應(yīng)亦較多。主要有發(fā)燒、頭暈、惡心、頭痛、嘔吐和注射時(shí)肢體有疼痛、腫脹、發(fā)紅、瘙癢等。

擬人參皂苷元(Ocotillol)是由擬人參皂苷F₁₁(從西洋參中分離提取的四環(huán)三萜類人參二醇型皂苷)轉(zhuǎn)化得到的苷元。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道了擬人參皂苷元具有解毒、促智、治療老年性癡呆的作用，在中國專利CN200410023510.7中公開了擬人參皂苷元的制備方法。

綜上所述，目前常用的抗血小板藥都有較重的不良反應(yīng)，因此開發(fā)研制新型有效、不良反應(yīng)小的治療或預(yù)防血小板聚集的藥物已經(jīng)刻不容緩。本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)擬人參皂苷元具有抗血小板聚集的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了擬人參皂苷元(Ocotillol)或其鹽在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。其中所說的鹽是指其藥學(xué)上可以接受的鹽。

本發(fā)明所述的擬人參皂苷元在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用，其使用劑量范圍為7mg～400mg/天，優(yōu)選7mg～110mg/天。

本發(fā)明所述的擬人參皂苷元可以按如下所述的方法制備，具體方法如下：

式(I)R＝糖基

首先從西洋參、西洋參莖葉、越南人參、越南人參莖葉等人參屬植物中獲得的富含擬人參皂苷元為母核的結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示的人參皂苷，如含有擬人參皂苷F₁₁、擬人參皂苷-RT₄、珠子參苷(majonoside)-R₁、珠子參苷(majonoside)-R₂或它們的混和物。加入由堿金屬氫氧化物與低級(jí)醇類組成的溶液中，堿濃度一般為0.2％～60％，優(yōu)選濃度為5～20％，在高壓或常壓下加熱進(jìn)行堿降解，徹底水解掉人參皂苷式(I)6位上的糖鏈，從而獲得富含擬人參皂苷元的降解產(chǎn)物，反應(yīng)液傾入冷水，攪拌，析出固體，用水洗至中性，過濾。得到擬人參皂苷元粗品，經(jīng)硅膠柱色譜分離。洗脫劑由底劑和極性調(diào)節(jié)劑組成。底劑可以是：石油醚、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷中的一種或幾中，極性調(diào)節(jié)劑可以是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醚、含有1-4個(gè)碳原子的一元醇中的一種或幾種。

由擬人參皂苷元粗品經(jīng)重結(jié)晶得精制擬人參皂苷元。重結(jié)晶溶劑可以是：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮以及它們組成的混合劑。

經(jīng)硅膠柱層析或重結(jié)晶，從而獲得擬人參皂苷元單體。

本發(fā)明中使用的擬人參皂苷元可以單獨(dú)使用或以藥物組合物形式使用。

本發(fā)明還提供了含有擬人參皂苷元或其鹽、用于治療和預(yù)防血小板聚集作用的藥物組合物。