[發明專利]手性石杉堿甲的不對稱合成

無效

• 申請號: 200810132922.2
• 申請日: 2008-07-02
• 公開（公告）號: CN101333190A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 閻家麒
• 申請（專利權）人: 湖北荊工藥業有限公司;閻家麒
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07B53/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬天然產物有機合成技術領域，具體為(-)-石杉堿甲的制造方法。

發明背景

石杉堿甲[(-)-Huperzine?A，1]是從石松科植物千層塔[Huperzia?serrata(Thunb)Trev.]的酚性部分中分離得到的新結構的生物堿，是一種強效、專一、可逆、高選擇性的乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑。臨床主要用于重癥肌無力的治療，其能改善老年性記憶功能減退，可顯著提高阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease，AD)患者的記憶、認知和行為功能，未發現有明顯的不良反應。藥理實驗表明，石杉堿甲對體外乙酰膽堿酯酶的抑制作用分別是毒扁豆堿的3倍，加蘭他敏的30倍。

本發明涉及一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，更具體地說，涉及天然產物即光學活性(-)-石杉堿甲的不對稱合成方法。(-)-石杉堿甲化學名稱為：(-)-(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環芳辛并-2(1H)-吡啶酮。結構式如下。

石杉堿甲是中國科學院上海藥物所劉嘉森等人在中藥千層塔中分離獲得的生物堿。千層塔是中國特有的植物，石杉堿甲在千層塔中的含量僅為0.01％左右。千層塔生長周期長達8～10年，原料來源困難，提取操作煩瑣艱辛且成本過高(大約1kg/100～120萬元人民幣)。隨著世界人口老齡化的加劇和對治療老年癡呆癥的藥物需求的日益迫切，石杉堿甲的合成研究成為藥物化學家的熱點課題。

由于天然石杉堿甲，即(-)-石杉堿甲或光學活性石杉堿甲的活性是其對映體的38倍，因而合成光學活性石杉堿甲自然引起人們的極大關注。具有代表性的(-)-石杉堿堿甲不對稱合成方法如下：

1991年，Kozikowski等首次報道并于1997年和2001年在美國專利(US?566344，US?6271379)中合成光學活性石杉堿甲采用的方法是，將β-酮酯與(-)-8-苯基薄荷醇進行酯交換反應，得到手性酯，再以此為底物與甲基丙烯醛進行不對稱Michael-aldol反應，得到橋環產物，成甲磺酸酯后再進行消除反應，得到非對映異構體混合物，經色譜分離、Wittig反應和異構化反應，得到的酯空間位阻很大，不能水解成相應的酸，需經氫化鋁鋰還原和Jones氧化而得到。然后按照外消旋石杉堿甲的合成步驟得到天然石杉堿甲。該方法(-)-8-苯基薄荷醇用量較大且反應步驟冗長，產率教低。

1995年，陳衛平等報道了部分光學活性石杉堿甲的不對稱合成方法，以4-氧庚二酸二甲酯為起始原料，在四氯化鈦催化下和吡咯烷反應形成烯胺，然后直接與丙炔酰胺反應得到吡啶酮，再經保護和分子內Dieckmann縮合反應得到β-酮酯。在10mol％手性堿奎寧催化下，β-酮酯與甲基丙烯醛進行不對稱Michael-aldol反應，得到橋環產物，成甲磺酸酯后再消去甲磺酸酯得到化合物羧酸甲酯，然后經重結晶得到65％ee的羧酸甲酯，再由此出發，完成了部分光學活性石杉堿甲全合成。

發明內容

本發明分兩部分，第一部分是中間體β-酮酯的合成，第二部分是(-)-石杉堿甲的不對稱全合成。

β-酮酯的合成以1，4-二氫螺[4，5]-8-癸酮為起始材料，用氨甲醇飽和溶液和丙炔酸甲酯在100℃下反應10h，一步得到吡啶酮(2)，再用碘甲烷和Ag₂CO₃處理，得到縮酮(3)，(3)與KH和碳酸二甲酯進行甲酯化反應，得到β-酮酯(4)，產率89％。

為了獲得大量的光學純(-)-石杉堿甲及其具有藥用價值的同系物。本發明提供一種立體選擇性合成(-)-石杉堿甲的新方法，該方法比Kozikowski方法更加有效和實用。本發明的合成方法涉及使用手性氨，例如金雞納類生物堿促進β-酮酯(4)和甲基丙烯醛的縱列不對稱邁克爾加成/醛醇縮合反應，具有很好的對映選擇性(最大對映體過量64％)。具體是，金雞納類生物堿如(-)-辛可尼定(1當量)的存在下，用β-酮酯(4)1當量和甲基丙烯醛10當量進行反應，得到(5)。其中，不對稱邁克爾加成/醛醇縮合反應模式可能如圖2。