[發明專利]一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其制備方法

有效

• 申請號: 200810126748.0
• 申請日: 2008-06-20
• 公開（公告）號: CN101327195A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 王小樹
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/41;A61K31/5415;A61K47/38;A61P9/12
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王明霞;孫念萱

技術領域

本發明屬制藥技術領域，特備涉及一種由化學原料藥氯沙坦鉀(LosartanPotassium)、氫氯噻嗪(Hydrochrothiazide)與藥學上可接受的輔料制備而成的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑。

背景技術

高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，是成年人死亡和傷殘的首要病因。由于人們生活水平的提高，工作競爭日益緊張，高血壓患病人數大大增加。我國高血壓患病率明顯上升，據我國統計資料顯示，中國三十五至七十歲人群中，高血壓的發病率高達約百分之二十七，患者人數已接近一億三千萬，且每年以300百萬人以上的速度增長，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。高血壓可引發心、腦、腎等器官的損傷，嚴重威脅人類的健康和生命。

高血壓病人中，有相當一部分病人單用一種降壓藥，不能使血壓降至正常，需要用兩種或兩種以上的降壓藥才能夠使血壓正常。所以，為便于臨床合理用藥，提高病人的順應性，進一步開拓藥物的臨床應用，提高藥物的治療效果，改善藥物的耐受性，把兩種常用的降壓藥放在一起，制成復合制劑。本發明氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑就是由氯沙坦鉀與氫氯噻嗪組成的復方降壓制劑。

氯沙坦鉀是由默克公司開發上市的第一代口服非肽類血管緊張素II受體抑制劑，1994年首先在瑞典上市，于1998年在我國正式上市，現已在全球75個國家作為臨床治療藥物廣泛應用。化學名稱為2-丁基-4-氯-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇單甲鹽。為血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑。可以阻斷內源性及外源性的血管緊張素II所產生的各種藥理作用(包括促使血管收縮，醛固酮釋放等作用)。可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶(激肽酶II)，不影響血管緊張素II及緩激肽的代謝過程。臨床上用于治療原發性高血壓，是抗高血壓的一線用藥，其藥效強、作用時間長、耐受性好、具有極少發生干咳不良反應的優點，同時還具有對腎臟的保護作用機制。

氫氯噻嗪，別名雙氫氯噻嗪、雙氫克尿塞、雙氫氯消疾、雙氫氯散疾，化學名為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，為中效利尿藥。氫氯噻嗪主要抑制髓袢升支皮質部對Na⁺和Cl^-的再吸收，從而促進腎臟對氯化鈉的排泄而產生利尿作用。還有降壓作用，并能增強其它降壓藥的降壓作用，臨床上作為基礎降壓藥與其它降壓藥配伍應用，已成為肯定能加強其它降壓藥無療效的聯合用藥基礎。氯沙坦鉀和氫氯噻嗪合用時抗高血壓作用相加，與單獨使用其中任一成分相比，合用降低血壓的幅度更大。這是因為這兩種成份具有協同作用。而且，作為利尿作用的結果，氫氯噻嗪增加血漿腎素活性，增加醛固酮分泌，降低血鉀，增加血管緊張素水平。服用氯沙坦鉀可阻斷所有與血管緊張素有關的生理作用，并通過抑制醛固酮而減少與利尿劑相關的鉀丟失。氯沙坦鉀有輕微和短暫的促尿酸尿作用。氫氯噻嗪可引起尿酸中度身高，聯合使用氯沙坦鉀和氫氯噻嗪可減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。抗高血壓可持續24小時，在為期至少一年的臨床研究中，連續服用本品其抗高血壓作用保持不變，盡管本品能明顯降低血壓，它對心率卻無臨床意義的影響。臨床上用于治療高血壓，適用于聯合用藥治療的患者。

目前臨床上應用的氯沙坦鉀氫氯噻嗪口服制劑主要為片劑。由于這些常規制劑制備工藝技術及劑型所具有的特點，使得這類口服制劑存在崩解時間長，起效慢，生物利用度較低等缺點，從而影響藥效的充分發揮。

WO2004/075892公開了將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪聯合應用治療高血壓的方法。CN1987766A公開了一種用于治療高血壓的藥物氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸及其制備工藝。氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸由化學原料藥氯沙坦鉀(Losartan?Potassium)、氫氯噻嗪(Hydrochrothiazide)與滴丸基質配制而成。本發明生物利用度高，藥品穩定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點，且生產工藝簡單，成本低。