[發明專利]升高丙酮酸脫氫酶活性的被取代的N－苯基2－羥基－2－甲基－3,3,3－三氟丙酰胺衍生物

無效

• 申請號: 200810125904.1
• 申請日: 2002-08-21
• 公開（公告）號: CN101328157A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: R·J·布特林
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07D295/12
• 分類號: C07D295/12;C07D295/22;A61K31/165;A61K31/18;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

本申請是申請日為2002年8月21日的發明創造名稱為“升高丙酮酸脫氫酶活性的被取代的N-苯基2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺衍生物”的中國專利申請(國家申請號為No.02820773.4，國際申請號為PCT/GB02/03867)的分案申請。

技術領域

本發明涉及升高化合物、它們的制備方法、含有其作為活性成分的藥用組合物、治療與PDH活性降低有關的病癥的方法、涉及它們作為藥物的用途以及它們在制備用于升高溫血動物(如人)的PDH活性的藥物中的用途。本發明尤其是涉及用于治療溫血動物(如人)的糖尿病、外周血管疾病和心肌缺血的化合物，更具體地說，是涉及這些化合物在制備用于治療溫血動物(如人)的糖尿病的藥物中的用途。

背景技術

在組織中，三磷酸腺苷(ATP)提供合成復雜分子和肌肉收縮的能量。ATP由高能物質如葡萄糖或長鏈游離脂肪酸的裂解產生。在氧化組織如肌肉中，大多數的ATP由進入檸檬酸循環的乙酰輔酶A生成，因此，乙酰輔酶A的供給是氧化組織中ATP產生的至關重要的決定性因素。乙酰輔酶A或者通過脂肪酸的β-氧化而產生，或者經糖酵解途徑由葡萄糖代謝產生。控制由葡萄糖形成乙酰輔酶A的速率的關鍵調節酶為PDH，其催化丙酮酸氧化為乙酰輔酶A和二氧化碳，同時催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH。

在諸如非胰島素依賴型糖尿病(2型)和胰島素依賴型糖尿病(1型)的病癥中，脂質的氧化隨著葡萄糖利用的減少而增加，從而引起高血糖癥。1型和2型兩種糖尿病中葡萄糖利用的減少與PDH活性的降低有關。此外，PDH活性降低的進一步的后果可能是：丙酮酸濃度的增加導致作為肝糖原異生物質的乳酸的利用率增加。有理由期望增加PDH活性除了能減少肝葡萄糖的輸出量外，還能增加葡萄糖的氧化率，由此增加總葡萄糖的利用率。另一個與糖尿病有關的致病因素為胰島素分泌受損，已表明此種受損與胰β-細胞的PDH活性降低有關(糖尿病的嚙齒動物遺傳模型，Zhou等(1996)Diabetes?45：580-586)。

與脂肪酸的氧化相比，葡萄糖的氧化每摩爾氧能夠產生更多的ATP。在能量需要超過能量供應的疾病如心肌缺血、間歇性跛行、大腦局部缺血和再灌注中，(Zaidan等，1998；J.Neurochem.70：233-241)，通過提高PDH活性使物質利用的平衡朝有利于葡萄糖代謝的方向移動，可望改善維持ATP水平及由此而來的功能的能力。

也期望能夠提高PDH活性的藥物有益于治療其表現為循環乳酸過量的疾病，如某些膿毒癥的病例。

已表明在快速給予動物后能增強PDH活性的藥物二氯乙酸(DCA)(Vary等.，1988；Circ.Shock，24：3-18)具有降低血糖的預期效果，(Stacpoole等，1978；N.Engl.J.Med.298：526-530)，并可用于治療心肌缺血(Bersin和Stacpoole，1997；American?Heart?Journal，134：841-855)和乳酸血癥(Stacpoole等，1983；N.Enl.J.Med.309：390-396)。

PDH為由幾種亞基的多個拷貝組成的線粒體內多酶復合體，其中所述亞基包括三種酶活性體E1、E2和E3，是為完成丙酮酸向乙酰輔酶A的轉化所必需的(Patel和Roche?1990；FASEB?J.，4：3224-3233)。E1催化從丙酮酸中不可逆地除去二氧化碳；E2形成乙酰輔酶A；E3使NAD還原為NADH。兩種另外的酶活性體與所述復合體有關：能夠在三個絲氨酸殘基上磷酸化E1的特異性激酶和逆轉該磷酸化的不密切-相關的特異性磷酸酯酶。三個絲氨酸殘基中的其中一個的磷酸化可使E1失活。活性(去磷酸化)狀態的PDH的比例通過所述激酶和磷酸酯酶的活性之間的平衡來確定。所述激酶的活性可通過代謝物質(如NAD/NADH，輔酶A/乙酰輔酶A和腺苷二磷酸(ADP)/ATP)的相對濃度以及通過丙酮酸本身的利用度在體內被調節。