[發明專利]升高丙酮酸脫氫酶活性的被取代的N－苯基2－羥基－2－甲基－3,3,3－三氟丙酰胺衍生物

無效

• 申請號: 200810125904.1
• 申請日: 2002-08-21
• 公開（公告）號: CN101328157A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: R·J·布特林
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07D295/12
• 分類號: C07D295/12;C07D295/22;A61K31/165;A61K31/18;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯：

其中R為甲基或甲磺酰基。

2.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R為甲基。

3.權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯，其中R為甲磺酰基。

4.制備權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯的方法，該方法(除非特別指出，否則其中R如式(I)的定義)包括：

(a)將被保護的式(II)化合物脫保護：

其中Pg為一種醇保護基；

(b)將式(III)化合物氧化：

其中a為0或1；

(c)使式(IV)化合物：

與式(V)的酸偶合：

其中X為OH；

(d)使式(IV)的苯胺與式(V)的活性酸衍生物偶合；

(e)使式(VI)化合物與4-甲磺酰基哌嗪或4-甲基哌嗪反應：

其中L為一種可取代的基團；

(f)為制備其中R為甲基的式(I)化合物，將式(VII)化合物甲基化；

(g)為制備其中R為甲磺酰基的式(I)化合物，將式(VII)化合物甲磺酰基化；

(h)將式(VIII)化合物氯化：

(i)式(IX)化合物的官能團轉化為氯：

其中Fg為官能團；

(j)將有機金屬試劑加入到式(X)化合物中：

(k)將有機金屬試劑加入到式(XI)化合物中：

(l)將其中X為NH₂的式(V)化合物加入到式(XII)化合物中：

其中L為一種可取代基團；

(m)式(XIII)化合物的Smiles重排：

或

(n)拆分式(I)化合物的(R)和(S)對映體混合物，得到(R)-對映體；

隨后如果需要，可形成藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

5.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學上可接受的賦形劑或載體相結合的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

6.用作藥物的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

7.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于在溫血動物如人體內產生升高的PDH活性的藥物中的用途。

8.權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯在制備用于治療溫血動物如人的糖尿病的藥物中的用途。

9.一種在需此種治療的溫血動物體內產生升高的PDH活性的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

10.一種治療需要此種治療的溫血動物如人的糖尿病的方法，該方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

11.一種用于在溫血動物如人體內產生升高的PDH活性的藥用組合物，該組合物包含與藥學上可接受的賦形劑或載體相結合的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。

12.一種用于治療溫血動物如人的糖尿病的藥用組合物，該組合物包含與藥學上可接受的賦形劑或載體相結合的權利要求1-3中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或體內可水解的酯。