[發明專利]一種變構血紅蛋白增效劑乙丙昔羅的合成方法

無效

• 申請號: 200810121707.2
• 申請日: 2008-10-23
• 公開（公告）號: CN101759594A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 陳群;吳菁
• 申請（專利權）人: 湖州來色生物基因工程有限公司;吳菁
• 主分類號: C07C235/38
• 分類號: C07C235/38;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明是關于一種變構血紅蛋白增效劑乙丙昔羅的合成方法，屬于化學制藥領域。

背景技術

乙丙昔羅(efaproxiral，RSR13)，化學名為2-[4-[2-[(3，5-二甲苯基)氨基]-2-氧代乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸，是美國Allos?Therapeutics公司研發的。乙丙昔羅(efaproxiral，RSR13)是小分子物質，是一種合成的血紅蛋白變構調節劑，是第一個放療致敏劑。它通過增加與血紅蛋白結合的氧的釋放，可增強氧擴散到低氧腫瘤組織，提高缺血組織中的氧，具有提高標準放療效果的能力。在美國已獲加速審批資格在II期臨床試驗中，該藥增強了放療對各種癌癥的治療效果，包括腦轉移瘤、非小細胞肺癌和多形性成神經膠質細胞瘤。另外，它用于治療缺血性疾病已進入III期臨床研究階段。

腦轉移是腫瘤治療失敗的常見原因之一，20％～40％的惡性腫瘤會發生腦轉移。易發生腦轉移的常見原發腫瘤包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性黑色素瘤、乳腺癌、結直腸癌以及腎癌。單發或多發腦轉移瘤處理都比較棘手，主要治療方法有手術治療、全腦放療(WBRT)、立體定向放療、化療、原發腫瘤的治療、降低顱內壓減輕腦水腫以及支持治療，其中WBRT是最有效的治療手段。選擇治療方式時要綜合考慮腦轉移病灶數目、原發病灶特征及控制情況、腦轉移復發后的治療以及原發病灶是否已知等因素。

傳統方法治療下患者的生存獲益有限，中位生存期為4～6個月。已有多項研究證實了新藥乙丙昔羅(efaproxiral，RSR13)對腦轉移瘤的療效。

腫瘤內部氧的存在是放療發揮作用的基本條件，然而由于腫瘤內部血供低而細胞生長又很旺盛，因此造成了局部缺氧環境，使腫瘤對放療和某些化療藥物的敏感性減弱。RSR13是一種小分子化合物，具有緩解組織缺氧效果。主要通過減弱血紅蛋白和氧的親合力來增強氧從血液到組織的釋放。可以增強標準放療和某些抗腫瘤藥的效果，不像其他的化療藥物或放療增敏劑，RSR13不通過血腦屏障，只進入腫瘤內發揮作用。除了作為腫瘤輔助治療用藥外，RSR13在心血管疾病、外科手術等組織缺氧性疾病中也有應用價值。多項急性和亞急性毒性試驗已經表明RSR13在動物中耐受性良好且安全。

目前，關于乙丙昔羅的制備也有不少的方法，乙丙昔羅最普遍的合成路線是采用以對羥基苯乙酸和3，5-二甲苯胺為起始原料首先合成一個酰胺中間體，然后再將這個中間體經過烷基化反應轉變成為乙丙昔羅。

這里通常包括兩種工藝路線：第一種是對羥基乙酸和亞硫酰胺反應得到對羥基苯乙酰氯，羥基苯乙酰氯和3，5-二甲基苯胺發生縮合反應得到N-(3，5-二甲苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，N-(3，5-二甲苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺再與丙酮和呂放在氫氧化鈉的條件下發生縮合、中和反應得到乙丙昔羅。第二種是稍加改進的工藝路線：用對羥基苯乙酸和3，5-二甲基苯胺在二甲苯溶液中回流反應，直接得到N-(3，5-二甲苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺，以后的步驟相同。改進的工藝路線不使用亞硫酰氯，避免了對環境和操作人員的污染。目前該種方法已經實現了工業化生產，但是已有研究表明該種反應方式得到的產品收率仍然不高，且產物為黑褐色，回流反應時間太長。

關于乙丙昔羅的鈉鹽在2004年12月21日申請的專利對其制備方法的工藝有了一個很好的創新點，那就是在酰化反應中采用了特有的反應介質-羰基咪唑作為縮合劑，產率為86.7％，產率有所提高，但羰基咪唑的使用增加了原料成本。

專利(CN：200710132097.1)提供了一種更好的制備Efaproxiral鈉鹽的方法。該方法僅包括酰化、O-烷基化和純化三個步驟。在酰化反應中不用任何的溶劑，直接用對羥基苯乙酸和3，5-二甲基苯胺加熱直接反應，在反應中用氮氣或氬氣作為保護氣，同時幫助帶出反應中所產生的水分。該方法是一種很有潛力的方法，但是氮氣或氬氣作為惰性氣體，對人體無直接危害。但是，如果工業使用后，產生的廢氣則對人體危害很大，會造成矽肺、眼部損壞等情況。同時它們也是窒息性的氣體，對反應的生產場所需要良好的通風環境，而且對于操作人員的身體健康同樣存在不良的影響。而且，這兩種氣體在密閉的容器內反應，當反應溫度升高的時候，有爆炸的危險。

乙丙昔羅作為第一個放療致敏劑以及它在心血管疾病、外科手術等組織缺氧性疾病中的應用價值，將具有很好的市場前景和開發潛力。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種變構血紅蛋白增效劑乙丙昔羅的合成方法。

本發明所解決的技術方案如下：