[發(fā)明專利]抗病毒組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810111901.2
• 申請日: 2008-05-20
• 公開（公告）號: CN101584701A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張樹祥;熊國裕
• 申請（專利權(quán)）人: 北京星昊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K31/506;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明設(shè)計一種抗病毒藥物組合物，包含治療有效量的(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)及其藥學(xué)上可接受的衍生物，和另一種活性成分，(2R，順)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-oxathiolan-5-基)-嘧啶-2-酮(拉米夫定)或其藥學(xué)上可接受的衍生物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

慢性乙型肝炎的發(fā)病機制十分復(fù)雜，病毒的持續(xù)復(fù)制和免疫功能的紊亂是發(fā)病的重要因素。對慢性乙型肝炎的治療采取綜合措施，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗感染及改善肝功能和抗肝纖維化等。其中抗病毒治療是關(guān)鍵，目前干擾素a和拉米夫定仍然是慢性乙型肝炎抗病毒治療是首選藥物，拉米夫定可一致HBV?DNA復(fù)制，但易出現(xiàn)YMDD變異，治療時間長，易出現(xiàn)耐藥，停藥后易出現(xiàn)反跳。而且，合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染者50％以上對拉米夫定耐藥。替諾福韋是為一類新型核苷(酸)類似物，具有抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，臨床研究其對合并HIV/HBV感染及拉米夫定耐藥者具有良好的抗病毒作用。

現(xiàn)有研究表明，替諾福韋和拉米夫定的聯(lián)合治療顯示出比拉米夫定的單一治療更強的持續(xù)性抗HBV的活性，在合并感染的病人中有很高的應(yīng)答率，并為進一步研究聯(lián)合治療HIV-HBV合并感染提供了從分的根據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種由(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)及其藥學(xué)上可接受的衍生物，和另一種活性成分，(2R，順)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-oxathiolan-5-基)-嘧啶-2-酮(拉米夫定)或其藥學(xué)上可接受的衍生物組成的抗病毒藥物組合物。

替諾福韋(PMPA)、拉米夫定的衍生物可以是指其藥學(xué)上可接受的鹽、酯。

替諾福韋、拉米夫定的要學(xué)上可接受的鹽包括那些源于藥學(xué)上可接受的無機和有機酸鹽。適當?shù)乃岚}酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，雖然其鹽不是要學(xué)上可接受的鹽，但可用作中間體用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

優(yōu)選的拉米夫定的酯為拉米夫定的一、二和三磷酸酯，優(yōu)選的替諾福韋的鹽為富馬酸鹽。

本發(fā)明另一方面提供其中替諾福韋、拉米夫定以協(xié)同比率存在的苯發(fā)明組合物。

替諾福韋、拉米夫定或其藥學(xué)上可接受的衍生物的協(xié)同作用比率韋，如10∶1-1∶1(重量比)，優(yōu)選為5∶1-2∶1(重量比)。

在單位劑量上，本發(fā)明組合物中，替諾福韋的劑量為50-1000mg，拉米夫定10-500mg，優(yōu)選地，替諾福韋100-500mg，拉米夫定50-200mg，更優(yōu)選為替諾福韋300mg，拉米夫定100每個。

具體的給藥量，對于不同年齡、不同體格及性別差異會有不同，這時的具體給予量由醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)實際病情情況確定。

本發(fā)明中，在用替諾福韋、拉米夫定組合物治療病毒性肝炎時，替諾福韋、拉米夫定可以是以組合在一個單位劑量中進行給藥，如將兩者混和制成單位劑量片劑形式、膠囊形式，也可以是各自存在于彼此分離的制劑中，如單獨制成替諾福韋片劑、拉米夫定片劑，于先后順序給予兩者，按此方式順序給藥，第二種活性組分的延遲給藥不應(yīng)降低該活性成分組合之間的協(xié)同治療作用。還應(yīng)理解為，無論同時或順序給藥，替諾福韋、拉米夫定或其藥學(xué)上可接受的衍生物都可以以單獨或任何組合物形式給藥，優(yōu)選為替諾福韋、拉米夫定同時給藥或以單獨藥劑形式順序給藥，最優(yōu)選為同時給藥。

本發(fā)明中，組合物可以通過口服、直腸、局部(包括經(jīng)皮、頰內(nèi)和舌下)、陰道或非直腸(包括皮下、肌肉、靜脈和皮內(nèi))方式給藥。這些給藥形式中，一般為單劑量形式，可通過只要領(lǐng)域熟知的制備方法制備，一般地，這些制劑可以通過將活性組分與液體載體或分散均勻的固體載體或者兩者均勻和緊密地混和制備。

適于口服的本發(fā)明組合物可以是各自含有預(yù)定量活性組分的獨立單位形式，如膠囊、片劑、粉末、顆粒劑形式，水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或者是水包油液體乳劑或油包水液體乳劑形式，該活性組分還可以是大丸劑、干糖劑或糊劑。